制药工艺学整理(化学制药)

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1、第一章绪论1.化学合成制药：全合成制药，半合成制药，手性制药p5第二章化学制药工艺路线的设计和选择1.化学制药工艺路线的基本内容：针对已经上市的药物或临床研究申请的药物，研究如何应用有机化学合成的理论和方法，设计出适合工业生产的合成工艺路线。意义：满足需要，占住先机，改进革新。p21药物工艺路线设计的主要方法：类型反应法，分子对称法，追溯求源法，模拟类推法，光学异构拆分法p222.追溯求源法：益康唑先拆分C-O键（a），后拆分C-N键（b）p253.工艺路线的评价标准：1)化学合成途径简捷；2）所需的原辅材料品种少且易得，有足够数量的供应；3）中间体容易提纯，质量符合要求，多步反应连续

2、操作；4）反应在易于控制的条件下进行，安全无毒；5）设备条件要求不苛刻；6）三废少且易于治理；7）操作简便，经分离提纯易达到药用标准；8）效率最佳，成本最低，经济效益最好p264.化学反应类型的选择：工业生产倾向采用“平顶型”反应5.合成步骤：直线方式，汇聚方式第三章化学制药的工艺研究1.合成工艺研究的主要内容：配料比，溶剂，温度和压力，催化剂，反应时间及其监控，后处理，产品的纯化和检验p292.化学反应的内因：反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子核官能团之间的相互影响及物化性质等。化学反应的外因：配料比，反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时

3、间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应重点控制，产物分离精制，质量控制等。p293.双分子反应：反应速率和反应物浓度成正比p314.可逆反应：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。5.反应物浓度和配料比的确定p321）可逆反应：增加反应物之一的浓度，或除去生成物之一2）生成物取决于某一反应物：增加该反应物浓度3）一反应物不稳定：增加该反应物浓度，保证足够量的反应物参与主反应4）主副反应物不同:增加主反应用量，抑制副反应5）存在连续反应或副反应：反应的配料比小于理论配比，反应到一定程度后停止反应

4、6.催化剂活性：催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小影响因素：温度，助催化剂，载体，催化毒物p387.三氯化铝，三氟化硼（Lewis酸催化剂）p398.相转移催化反应影响因素：催化剂，搅拌速度，溶剂，含水量p41第四章手性制药技术51.化学法制备手性药物：化学拆分，化学合成p492.生成非对应异构体后的拆分方法：柱色谱法，结晶法p50第五章氯霉素生产工艺1.氯霉素结构式2.结构性质：2个相连的手性中心，4个光学异构体，D-苏型有效p583.合成路线：苯甲基为起始原料：苯甲醛，对硝基苯甲醛苯乙基为起始原料：苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯4.对硝基苯乙酮制备：对硝基乙苯在催

5、化剂硬脂酸钴和乙酸锰作用下与氧化剂进行的游离基反应。开始反应阶段（游离基阶段），连锁反应阶段，连锁反应中断p64反应条件影响因素：催化剂的作用（乙酸锰温和，硬脂酸钴安全生产收率提高，现采用硬脂酸钴与乙酸锰碳酸钙混合催化剂）；抑制物（苯胺，酚类，铁盐对硝基乙苯催化氧化强烈抑制）；反应温度（温和）；反应压力（0.49MPa空气氧化法）；对硝基乙苯质量影响p655.对硝基-α-溴代苯乙酮制备：对硝基苯乙酮与溴生成对硝基-α-溴代苯乙酮是离子型反应，溴代反应产生的溴化氢是烯醇化催化剂，存在诱导期反应条件影响因素：注意水分控制（诱导期延长甚至不反应）；避免与金属接触（金属离子能引起芳香环溴代反应

6、）；对硝基苯乙酮的质量要达标p676.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-苯二醇拆分:非对应异构体拆分，诱导结晶法拆分7.邻硝基乙苯利用：氯霉素第一步反应副产物，可用于生产除草剂-杀草安第六章紫杉醇生产工艺1.紫杉醇结构：三环二萜类化合物，有11个手性中心2.半合成紫杉醇侧链分类：非手性侧链，手性侧链，侧链前体物3.巴卡亭Ⅲ的保护：三乙基氯硅烷作为7-羟基保护剂p884.2’-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制备：正丁基锂作为碱活化7-三乙基硅巴卡亭Ⅲ的13-OH，形成醇锂，后再与β-内酰胺形成β-氨基酯中间体。注意事项：严格无水无氧操作，正丁基锂用量关键，近3倍量时破坏四元

7、环；温度控制很关键，低于-45℃不能反应。但亦不能过高，温度高于-20℃时母环降解。思考题6-7第七章半合成抗生素生产工艺1.头孢菌素C结构式52.头孢菌素C的化学结构：β-内酰胺，氢化噻嗪环工艺流程：p953.由7-ACA半合成头孢菌素位点：p971）7-氨基；2）7-α-氢；3）杂环中的S；4）3位的取代基4.化学裂解法制备7-ACA工艺流程：5.头孢氨苄结构式：6.三氯乙醇作用：青霉素G鉀在吡啶存在下与POCl3及三氯乙醇酯化成青霉烷酸三