转录因子及microrna组成之基因调控网络生物信息学探讨

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1、转录因子及microRNA组成之基因调控网络生物信息学探讨第一章绪论1.1引言二十一世纪是生命科学的时代，生物学在各个领域都取得了突破性进展，而其中最为突出的是基因研究的飞速发展。1865年奥地利传教士孟德尔通过豌豆杂交试验提出遗传因子的概念，开创了基因遗传学研究的先河。1953年沃森和克里克提出DNA双螺旋结构模型，揭开了分子生物学的新篇章。而2001年人类基因组草图的公布，标志着人类进入了后基因组时代。在将近一个半世纪的时间里，人们通过基因的研究不断探索生命之谜，取得了突破性的成就。伴随着生命科学的迅速发展，生物技术也不断进步，从而极

2、大丰富了生物学相关数据。人类基因组计划的推进，更使生物序列数据以前所未有的速度递增。要从这些海量的数据中发掘其蕴含的生物学规律，传统的分析方法已经远远不够，人们需要借助数学、计算机科学等诸多学科的知识来开发新的研究工具，这也成为生物学家所面临的严峻挑战。在这样的背景下，一门崭新的学科――生物信息学(bioinformatics)悄然兴起[1]。在1995年人类基因组计划的第一个五年总结报告中，对生物信息学做出了如下定义：生物信息学是一门交叉学科，它包含了生物信息的获取、加工、存储、分配、分析和解释等在内的所有方面，它综合运用数学、计算机科

3、学和生物学的各种工具来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。具体来说，生物信息学是以生物数据为研究对象，结合多个学科的知识，开发新的研究工具，对数据进行处理和深入挖掘，从中分析出生物学规律，探索生命内在机制。它的研究范畴包括基因组学、转录组学、蛋白组学、功能基因组学、药物基因组学和复杂疾病研究等。生物信息学的产生和发展，极大推动了生命科学研究的发展，目前已经成为生命科学的前沿领域之一。在生物信息学中，统计学起到了非常重要的作用。面对复杂的生物数据，统计学模型为人们提供了新的工具来进行数据分析并挖掘生物学规律。例如通过假设检验分析基因表达数

4、据找出差异表达基因，利用参数估计分析序列数据进行序列比对分析物种同源性，采用回归分析找出疾病相关基因或位点等等。统计学的应用推动了生物信息学的发展，同时生物信息学问题又为统计学提出了新的挑战。本文将介绍利用统计方法对基因调控网络进行生物信息学分析的相关研究工作。在本章中，我们对基因的表达过程及其中的调控机制进行简要的介绍，了解整体的研究背景。1.2基因表达过程基因研究的一个中心课题就是基因表达调控的分析。研究基因表达的调控机制，对于我们了解细胞的生理过程，应激反应，以及生物生长发育，生物学功能，疾病的发生机制等都起到了重要的作用，相当于一

5、把揭示生命之谜的钥匙。基因表达，指基因经过一系列步骤将其存储的遗传信息表现为生物功能的过程，即基因转录为有生物活性的RNA并翻译为蛋白质，从而实现了遗传信息传递的中心法则[2]。基因表达主要分为两个步骤：转录和翻译(图1.1)。转录是指DNA携带的遗传信息转移到信使RNA(mRNA)的过程，而翻译指根据mRNA合成蛋白质的过程。转录的过程主要包括起始、延伸、终止三个步骤：首先，RNA聚合酶与启动子结合。启动子是基因5端上游一段特定序列，含有转录起点，可以启动基因转录。接下来DNA分子的双链解开，底物核糖核苷酸与模板DNA碱基配对，形成新的

6、RNA链，转录由此开始。然后，RNA聚合酶沿DNA链移动，使新的RNA链不断延伸。最后，当RNA链延伸到转录终止位点时，RNA聚合酶停止移动，RNA链从模板DNA分离，经过加工成为成熟的mRNA。翻译的过程也包括起始、延伸、终止三个步骤。首先，mRNA从细胞核进入细胞质后，与核糖体结合。核糖体是蛋白质合成的场所，由几十种蛋白质和几种核糖体RNA(rRNA)组成。同时，转运RNA(tRNA)将对应的氨基酸运载到mRNA相应的密码子位点上，在核糖体中生成起始复合物。然后，核糖体沿mRNA移动，形成多肽链。最后，当终止密码子出现时，新生成的肽链

7、从核糖体上释放。多肽链再经过加工修饰成为有活性的蛋白质。基因的表达受到严密的调控。第二章转录因子和miRNA的靶基因预测方法综述在基因的调控机制研究中，一个首要的问题是预测调控因子和基因之间的调控关系。只有了解转录因子和miRNA调控哪些基因，构建它们的调控网络，才能进一步讨论它们的调控机制以及生物功能。针对这样的问题，近年来研究提出了多种预测方法。在本章中，我们对目前常用的方法进行全面的综述，从而对基因调控网络的构建问题有系统的了解。2.1转录因子结合位点2.1.1实验方法随着生物技术的发展，人们可以通过实验的手段找出大致的转录因子结合

8、区域。其中最常用的是ChIP-seq技术。这个技术的第一步是染色质免疫沉淀技术(ChromatinImmunoprecipitation,ChIP)。先将细胞内的蛋白与DNA之间互相交联，然后