肿瘤热疗用纳米磁性材料的生物相容性评价方法研究进展

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1、肿瘤热疗用纳米磁性材料的生物相容性评价方法研究进展　　随着人们生活水平的不断提高，恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的劲敌。各种报道和调查显示[1]，全世界每年新发现的肿瘤患者多达1090万，而且肿瘤的发病率持续上升，成为仅次于心血管疾病的第二大致死原因。但是，目前临床上对肿瘤的治疗手段仍然十分有限，预后也比较差。肿瘤磁感应热疗[2-5]是一种新型的肿瘤治疗手段，它通过各种方法将纳米磁性材料精确地分布于肿瘤组织中，在外加交变磁场的作用下,纳米材料感应发热，使肿瘤组织达到一定的温度，从而达到治疗肿瘤的效果。有研究表明[6]，肿瘤细胞在高温的环境下对放射线更为敏感。研究发现[7],越小的纳米颗粒越有

2、可能穿透细胞并产生毒性作用。所以，纳米磁性材料能否用于人体,首先必须考察其是否具有良好的生物相容性。　　生物相容性一般包括细胞相容性、血液相容性和组织相容性3个方面。下面就生物相容性的概念、生物相容性的3个方面及生物相容性评价工作中存在问题的研究进展作一综述。　　1生物相容性的概念　　相容性[8]是指两种或两种以上的体系共存时互相之间的影响。如果这些体系在共存时互不影响，互不损伤，互不破坏，就可以说这些体系间有完全的相容性。如果这些体系在共存时相互影响，相互破坏，导致不能长期共存时，就可以说这些体系之间的相容性差或没有相容性。生物相容性[9]是指任何一种外源性物质，包括天然材料[10]、治

3、疗用的外源性细胞、植入的器官、人工材料的植入体或纳米粒子，为治疗目的植入或通过某种方式进入生物体，或与生物组织共存时，对生物体和生物组织造成损伤，或引起生物体、生物组织发生反应的能力和性质，和(或)生物体容许这种材料在体内存在及与这种材料的相互作用的能力和性质。普遍认为生物相容性包括两大原则[11]：一是生物安全性原则即消除生物材料对人体的破坏性;二是生物功能性原则(或称为机体功能的促进作用)，指其在特殊应用中“能够激发宿主恰当地应答”的能力。纳米材料对于宿主是异物，在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。纳米材料要使发生的反应能被宿主接受，不产生有害的作用，因此要对纳米材料进行生物安全性

4、评价，即生物学评价。对纳米磁性材料进行生物相容性评价是纳米磁性材料能否进入临床研究的关键环节[12]。　　2细胞相容性评价　　细胞相容性[13]是材料对细胞的生长、附着、增殖及代谢功能的影响，以存活的有功能的细胞或(和)细胞生长增殖情况作为材料的生物相容性评价指标。常用的细胞相容性评价实验方法有MTT试验、流式细胞光度术等。一般选用L929细胞和HeLa细胞来进行试验，这两种细胞[14]具有传代容易、繁殖迅速、体外培养条件低、易储存，同时这两种已建立成系的细胞株能为实验提供稳定传代的细胞、能为许多材料细胞毒性评价所共用等优点，1982年美国质量标准协会将L929细胞推荐为细胞毒性试验中

5、的标准细胞。　　2.1MTT试验　　MTT试验是大部分磁性介质生物相容性评价工作采用的基本试验项目。它是一种比较准确、快速和简便、可作定量评价的常用方法，现已广泛应用于医用材料的生物学评价。其原理是活细胞中的线粒体脱氢酶将MTT分子还原产生紫色结晶物，紫色结晶物形成数目的多寡与活细胞数目和功能状态呈正相关，用DMSO溶解结晶后，在酶联免疫检测仪上测吸光度，即可代表细胞数量。将测得的吸光度带入细胞相对增殖率的公式来计算。细胞相对增殖率(RGR)=实验组OD均值/阴性对照组OD均值×100%。把RGR值转换成6级反应[15]：0级反应RGR值为≥100%，1级反应RGR值为75%～99%，2级

6、反应RGR值为50%～74%，3级反应RGR值为25%～49%，4级反应RGR值为1%～24%，5级反应RGR值为0。实验结果是0或1级反应为合格，实验结果是2级反应需要结合细胞形态综合评价，实验结果是3～5级反应为不合格。　　目前已进行过细胞学评价的纳米磁性材料有纳米Fe2O[15]3、纳米Fe3O[16]4、纳米镍铜热籽[17]、纳米Mn0.5Zn0.5Fe2O[18]4等。例如颜士岩等[15]研究指出，不同浓度的Fe2O3纳米磁性粒子浸提液作用于L929细胞72h后，其细胞RGR分别为91.3%、76.9%、76.6%、81.9%，依相对增殖率与毒性分级转换表标准判定不同浓度的Fe

7、2O3纳米磁性粒子浸提液其细胞毒性均为1级，均属对细胞无毒性范畴，而阳性对照组0.7%的丙烯酰胺单体溶液的细胞RGR为11.6%，其毒性评定为4级，为不合格生物材料，证实其自制的F2O3纳米磁性粒子体外试验无细胞毒性作用。该法简便迅速、不接触同位素、敏感性高，缺点是紫色结晶物有时易聚集成团影响结果的准确性[19]。　　2.2流式细胞光度术(floetry，FCM)[20]　　该法利用鞘流原理，使被荧光标记的单个悬浮细胞排