抗血管生成因子和血红素氧合酶对子痫前期的影响研究进展论文

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1、抗血管生成因子和血红素氧合酶对子痫前期的影响研究进展论文【摘要】子痫前期是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一,目前其发病机制尚未完全明确，对子痫前期也没有有效的治疗方法。近来研究发现,血液循环中过量的可溶性Endoglin(sEng)及可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)是导致子痫前期患者出现高血压、蛋白尿、水肿等症状的两种重要的抗血管生成因子。血红素氧合酶(hemeoxygenase,HO)是一种具有抗炎作用的酶，它的代谢物CO，可提供血管保护作用。HO/CO通路可抑制胎盘和血管内皮释放sFlt-1和sEng，保护了母体的血管内皮系统以避免子痫前期的发生。他汀类药物可诱导HO活性

2、。从而使CO治疗及他汀类药物成为治疗子痫前期的具有潜力的新方法。【关键词】sEng;sFlt-1;血红素氧合酶(HO);CO治疗;他汀类药物;子痫前期子痫前期(preeclampsia)是妊娠20周后出现的人类特有的妊娠期并发症。它以全身血管内皮损伤而导致的多器官功能障碍为特征，主要临床表现为高血压和蛋白尿1。妊娠期的发病率为3%～8%，其中0.8%发生在妊娠32周以前2。如果子痫前期控制不好，可能发展为子痫.freels-liketyrosinekinase-1,sFlt-1)与子痫前期发生密切相关。sFlt-1是一种有效的血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PLGF)的抑制因子，

3、sEng是一种来源于胎盘的转化生长因子β(TGF-β)的受体(又名CD105)，二者均能减少血管发生4。母体血清中sFlt-1水平在子痫前期临床症状出现前5周左右就会升高5。sEng在母体血清中的水平也会于子痫前期临床症状出现前8-12周升高6。虽然已有多种用于预测先兆子痫的血清标志物,但较可靠的是sEng、sFlt-1、PlGF7。这些标志物都在临床症状出现前早期出现异常。Salahuddin8证明,在子痫前期患者,.freeled等12认为解决与妊娠有关的氧化应激及炎症问题需要血管保护系统的参与，而这种血管保护系统的丧失将会导致子痫前期。血红素氧合酶(hemeoxygenase,HO)是

4、近年来发现的一种抗氧化酶,是血红素代谢的起始酶和限速酶。在NADPH(尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,辅酶Ⅱ)和细胞色素P450的存在下,血红素在HO的催化作用下,降解为同摩尔的CO、胆绿素和铁。胆绿素在胆绿素还原酶作用下,迅速生成胆红素。CO可以诱导血管扩张,胆红素是内源性的抗氧化剂。HO有两种同工酶：HO-1和HO-2，HO-1蛋白主要定位于胎盘合体滋养细胞，其次定位于绒毛间质细胞及血管内皮细胞。HO-2蛋白主要定位于血管内皮细胞和平滑肌细胞，胎盘滋养细胞及绒毛间质细胞的表达相对减弱。事实上，HO-1在缺血/再灌注损伤后的上调证明了它对缺血/再灌注损伤的保护作用13。而且，由肿瘤坏死因子α(

5、tumournecrosisfactorα)介导的胎盘绒毛细胞损伤也可被激活的HO活动所抑制，这进一步证实了：解决与妊娠有关的氧化应激及炎症问题需要血管保护系统-HO的参与，而这种血管保护系统的丧失将会导致子痫前期13。HO对于妊娠的成功非常关键14，给孕鼠注入HO-1的拮抗剂会导致胚胎的完全吸收，而注入表达HO-1的腺病毒载体后会治疗有流产倾向的孕鼠。对女性来说，HO-1可保持子宫安静。子宫收缩妇女呼气末CO的浓度下降正好支持了这一观点13。子痫前期妇女呼出气体中CO的浓度与正常妊娠妇女相比有明显降低，这也提示了HO活性的降低15.16，在最近的研究中，有报道HO/CO通路可抑制胎盘和血管

6、内皮释放sFlt-1和sEng，而这保护了母体的血管内皮系统以避免子痫前期的发生17。Bergmann等18通过对子痫前期的动物模型的研究，得出了这样的结论：将母体循环中sFlt-1降低到一定临界阈值以下，就会减少由sFlt-1过度表达而造成的高血压和蛋白尿的发生。也就是说，sFlt-1必需升高到一定程度才会出现高血压和蛋白尿。这也能够解释为什么胎儿生长受限的妊娠，随着母体sFlt-1的升高，并没有出现高血压和蛋白尿。3有潜力的新疗法目前，对子痫前期的唯一有效的治疗方法是终止妊娠。然而，过早的终止妊娠，尤其是32周以前，会造成严重的新生儿并发症。而以促胎儿肺成熟为目的期待治疗又会增加母亲的风

7、险。因此对子痫前期没有有效的治疗方法，目前的治疗方法都太局限。小剂量的阿司匹林是唯一的预防性治疗药物，但它只能轻微的减小高危妇女患上子痫前期的风险。而最近的研究显示，补充维生素C和维生素E并不能改变体内sFlt-1和sEng水平17，这也使得想通过补充维生素C和维生素E来预防和治疗子痫前期的方法成为泡影。我们迫切需要一种预防子痫前期的经济、有效且安全的方法。那些能够取代HO系统的不足或激活HO系统，以及降低s