细胞自噬对神经性疾病的影响

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1、细胞自噬对神经性疾病的影响　　细胞自噬（autophagy）是指细胞内受损、变性或衰老的蛋白质和细胞器被运输到溶酶体，溶酶体对其进行消化降解，以胞质内自噬体出现为标志的细胞自我消化的过程（图1）。自噬在体内普遍存在，其在清除代谢废物和回收能量为细胞正常转运及提供能量的过程中发挥重要作用。　　根据细胞内底物进入溶酶体方式的不同，哺乳动物细胞自噬分3种主要方式：大自噬或巨自噬（macroautophagy）、小自噬（microautophagy）和分子伴侣介导自噬（chaperone-mediatedauto

2、phagy,简称CMA）。大自噬是最主要的自噬形式，在大自噬中由膜包绕待降解物，形成自噬体后与溶酶体融合并且降解其内容物；在小自噬中，溶酶体膜直接内陷包绕长寿命蛋白等并在溶酶体内降解，没有自噬小体形成的过程；分子伴侣介导自噬为胞浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到溶酶体中，被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶性蛋白分子，因此CMA降解途径在清除蛋白质时是有选择性，而前两者无明显的选择性。通过此3种自噬途径降解细胞内产物的过程，称为自噬溶酶体途径（autophagy-lysosomepathTOR和Beclinl作

3、为各种调控通路的集中点发挥了至关重要的作用。而且这个阶段中有两种激酶有可能发挥重要作用：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）和III型磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase,PI3K）的复合物。　　1自噬信号调控分子机制及相关通路　　1.1mTOR-PI3K-Atg信号通路　　mTOR在调节细胞的生长、增殖、凋亡、自噬等方面具有重要作用.mTOR包含两种形式:mTORC1（mTOR、rapor、

4、mLST8和PRAS40）和mTORC2（mTOR、mLST8、rictor和mSIN1）。前者[5]主要调节细胞的生长、凋亡和细胞自噬,后者与细胞骨架蛋白构建和细胞存活有关。由于mTORC1与细胞自噬关系最紧密，故文中所涉及的mTOR指mTORC1.mTOR作为自噬相关基因（autophagerelatedgenes,Atg）蛋白的上游蛋白，是一种与信号转导第一步相关的进化保守的激酶。用激动剂刺激mTOR后，自噬被抑制；当mTOR受到抑制时激活自噬，如营养缺乏时。当mTOR被正常激活时，磷酸化Atg13

5、阻止它与Atgl结合。而Atgl是哺乳动物unc-51-样激酶I（unc-51-likekinaseI,ULKI）的酵母同源体.Atg13是Atgl复合物的调节亚单位,Atgl和ULKI分别在果蝇和哺乳动物细胞自噬体的形成是必需的。但对自噬诱导起最直接、最重要作用的还中是ULKI,有研究表明哺乳动物细胞ULKI在mTOR的下游发挥作用。　　PI3K在自噬体形成的核化过程中发挥调控作用。这种酶复合物有3种高度保守的蛋白质：蛋白激酶空泡蛋白分选（vacuolarproteinsorting,Vps）-[6-7

6、]15,Vps34和Beclin1/Atg6.　　由于P13K与磷脂酰肌醇3-磷酸盐的形成有关，推断它能够募集Atg蛋白到自噬体膜上。自噬体的形成涉及2种泛素化系统，分别是Atg12-Atg5-Atg16和LC3-Ⅱ-磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine,PE）复合物系统。Atg蛋白是两种进化保守的泛素样结合系统中的一部分，并且在酵母和哺乳动物的自噬体的延长和完成中有重要作用。LC3前体被Atg4B加工为LC3-Ⅰ，通过Atg5和Atg3催化，细胞溶质的LC3-I转变成为一种膜结

7、合形式即LC3-II.LC3-II相当于酵母中的Atg8,LC3-II是哺乳动物细胞的典型自噬体标志物。LC3能与PE结合，这种结合可被Atg4B分解。　　胰岛素和胰岛素样生长因子（insulin-likegroTOR通路调节细胞自噬。细胞的能量状态也能介导mTOR影响细胞自噬。当葡萄糖饥饿时，ATP/AMP降低，AMPK激活，通过磷酸化激活TSC1/2复合物，进而抑制mTOR,上调细胞自噬。在哺乳动物细胞中营养缺乏可诱导LC3-II的形成。这种诱导水平通常具有细胞和组织依赖性.此外,Atg12-Atg5

8、-Atg16有助于LC3/Atg8-PE的脂化和正确定位。　　1.2Beclinl复合物　　Beclinl是酵母中的Atg6的同源基因，有4个结构域：与Bcl-2结合结构域（BH3）、螺旋-螺旋结构域（CCD）、进化保守结构域（ECD）与核输出结构域。Beclinl一般通过Bcl-2、mVps34、UVRAG、Bif-[8-9]　　1、Barker等因子的相互作用，调节细胞自噬水平.　　Bcl-2是凋亡抑制蛋白,它通过与Bec