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1、中药对糖皮质激素受体的调节研究概况【关键词】中药；药理作用；糖皮质激素受体；综述糖皮质激素受体(glueocorticoidreceptor,GR)是核受体超家族的一员,是一种配体依赖的转录活化因子。GR几乎存在于所有有核细胞的胞浆中,分子量为90～95kD,其主要功能是介导糖皮质激素(GC)发挥作用。GC进入靶细胞后,与胞浆中的GR结合形成GC-GR复合物,后进入细胞核,与DNA上的糖皮质激素反应元件结合,调节相应蛋白的合成,从而发挥不同的生物效应[1]。研究表明,GR的数量及其亲和力是GC疗效的决定因素之一[2]。然而,无论是在体外培养细胞,还是在动物体内,在蛋白水平
2、或mRNA水平,GC对GR均有负调节作用[3]。因此,GR与疾病的关系及对GR的调节一直是研究的热点。近年来,中药在临床治疗中的地位越来越受到重视,很多学者致力于中药对GR影响的研究。笔者从中药对不同状态下的GR的调节进行了总结,力图阐明中药作用的部分机制,为中医药的现代科学应用提供参考。 1应激状态下的调节 应激是机体对有害刺激(应激原)所做出的适应性综合反应,主要表现为以下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴兴奋为主的一系列神经内分泌反应,目的是使机体抵抗力增强、保持和恢复内稳态。应激反应时,体内激素分泌增高,其中主要是GC水平的升高,而应激反应危害机体的主要原因之一,
3、正是由体内过高浓度的GC造成的[4-5]。 研究表明,应激状态下体内GC水平升高,而GR水平下降[6-7]。大鼠在慢性束缚应激后期,相关脑区GR免疫反应强度明显减弱,而逍遥散、四君子汤和金匮肾气丸明显逆转GR的下降趋势[8]。长期大运动量递增负荷训练可使脑组织、胸腺细胞GR含量下降,序贯法给予健脾、补肾中药可提高胸腺细胞上GR数目,减少GC对淋巴细胞的抑制作用,使机体的免疫功能得到改善和提高[9]。束缚制动所致慢性心理应激大鼠胸腺GR的核转移率显著升高,提示其胸腺依赖性免疫功能受到严重抑制,加味四逆散能显著降低胸腺细胞GR的核转移率,显著减轻GC对胸腺的抑制作用[10]
4、。研究发现,参附汤、生脉散等经典方药分别对失血性休克和热损伤模型大鼠肝、脑胞液异常降低的GR水平有明显的上调作用[11-12]；而参附汤亦可增加HL60细胞GR和GRmRNA的含量,对GR的表达有正向调节作用,提高GC的生物学效应和抗细胞损伤能力[13-14]。因此,根据中药配伍原理,推断参附汤、生脉散中上调GR受体的主要有效药物可能是人参。进一步研究发现,人参的主要活性成分——人参皂苷可减轻失血性休克大鼠GR结合活性的下降幅度,其作用机制与其促进GRmRNA表达有关[15]。 由上可见,应激状态时,GR水平下降,从而进一步导致免疫抑制,抵抗力下降。某些中药或中药复方能
5、够特异性地提高机体GR水平,增强机体抗应激能力,提高对应激状态的适应性和耐受性。而某些中药组分或单体在其中可能发挥了主要作用,进一步研究具体是哪味或哪几味中药及其配伍在其中发挥了主要作用,对于阐明中药方剂抗应激的机理及其配伍规律也具有一定价值。 2疾病状态下的调节 GC是临床上常用的一类甾体激素类药物,用于治疗哮喘、系统性红斑狼疮、肾病综合征、类风湿性关节炎、肿瘤等。然而,GC的应用可以导致GR水平的下降,进而导致机体对激素敏感性的下降甚至出现GC抵抗,这在一些慢性病及长期大量使用激素治疗的患者中尤其明显[3]；同时,长期大量使用激素常常会产生严重的不良反应。而某些中
6、药可以提高激素治疗时体内GR水平,进而增强GC的疗效或降低其用量,减少不良反应。 2.1实验研究 吕氏等[16]研究发现,大鼠哮喘模型激发后,其胸腺、脾脏、肺组织胞浆GR数量及亲和力均逐日下降。而以补肾、健脾药物组成的方剂能提高哮喘大鼠肺组织GR结合位点并促进GR的核转位,并具有对垂体-肾上腺皮质系统的兴奋作用,提高其血浆皮质酮水平[17-18]。另外,温肺化饮方小青龙汤也具有上调哮喘大鼠肺组织GR的作用[19]；疏肝理肺方可以提高哮喘大鼠海马CA3区GRmRNA表达,保护哮喘大鼠海马神经元的结构与功能[20]；益气温阳护卫汤不同剂量组还可增加哮喘大鼠外周血白细胞GR
7、特异性结合位点,安全有效地用于防治哮喘[21]。 冯氏等[22]发现,在重症急性胰腺炎大鼠模型中存在GR水平的降低,雷公藤多甙可以减轻重症急性胰腺炎大鼠胰腺及胰外器官的病理损害,其机制可能与上调GR的表达有关。创伤后脓毒血症大鼠GR水平降低,人参皂苷能够提高其肝胞液及外周血白细胞GR水平,拮抗炎症反应[23]。大鼠肝脏缺血损伤后,其肝胞液GR结合活性及mRNA水平均明显下调,而预先给予一定剂量的人参皂苷,其GR结合活性及mRNA水平均明显升高[24]。 徐氏等[25]研究发现,甲亢类阴虚大鼠肝胞液GR减少,经养阴益气中药治
