骨缺损使用异种骨治疗的瓶颈及展望

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1、骨缺损使用异种骨治疗的瓶颈及展望　　骨移植是临床医生治疗骨不连、骨缺损以及进行关节融合的重要手段。自体骨由于具有骨传导性、骨诱导性、成骨性等优点是骨移植材料的金标准，但由于其增加患者创伤、加重患者痛苦等促使临床医生寻求替代材料。异种骨作为20世纪50~60年代兴起的骨移植材料，具有广泛、价格低廉等优点且理化特性与人骨质类似，具有广阔的发展前景。目前困扰骨科医生的主要问题为怎样使异种骨由死骨变活骨，从而使其表现出类似自体骨生物力学性能。本文就异种骨免疫学特性、异种骨材料制备及异种骨活化进行深入讨论。　　1异种骨免疫学特性　　异种组织免疫原特性与人体组织免疫原特性差异很大，因

2、此充分掌握异种骨组织免疫学特点是进行异种骨材料研究的必要前提。骨组织中无机成分主要是碳酸羟基磷灰石，与人骨类似，因此异种骨去除有机成分后无免疫原性且生物相容性较好。有机成分主要为胶原蛋白，其中95%为Ⅰ型胶原，一般认为在种系间结构组成差异不大，其抗原部分主要为氨基末端区域，该抗原成分不引发明显免疫反应，也不影响成骨作用。引发免疫反应的主要成分包括骨细胞、成骨细胞、破骨细胞等，所有这些细胞表面均存在MHC-Ⅰ型抗原及α-Gal抗原；MHC-Ⅱ抗原主要存在于骨髓细胞表面。在异种移植由于种属间MHC结构差异较大，T细胞借助于受者的抗原递呈细胞，通过间接途径识别抗原引

3、发免疫反应。α-Gal抗原是主要存在于灵长目以外哺乳动物体内的异种抗原，该抗原主要通过与人血清内存在的抗α-Gal抗体结合而引发体液免疫反应[1].尽管目前存在多种去抗原处理方法，但其核心均为破坏上述细胞结构完整性，去除抗原蛋白组分。轻微免疫学反应对其生物性能无不良影响，而过分追求消除免疫反应反而可降低成骨性能，故今后研究方向应从单纯物种间免疫反应差异向免疫反应与生物活性方面转变。　　2异种骨材料制备由于种属间免疫学差异导致其与人体组织相容性差，直接用于人体引起强烈的免疫排斥反应，因此去除抗原物质是保证异种骨载体良好性能的前提。　　经过去抗原处理的

4、异种骨应具备以下特点：良好的组织相容性，并随本体骨组织的长入降解为可吸收组分；具有多孔结构，有利于营养物质输送、组织细胞的粘附增殖等；具有骨传导性。为达到上述目的，研究人员设计出多种去抗原处理方法，依据处理媒介不同主要分为物理方法和化学方法。　　2.1物理方法　　目前常用的物理异种骨脱抗原方法包括高温煅烧和冷冻冻干骨。高温煅烧主要通过碳化作用破坏骨内有机质从而彻底消除其抗原性，煅烧后其主要成分为羟基磷灰石。对异种骨进行高温处理时，其成分变化主要经历以下阶段：低于200℃时主要是水分的丧失;200~300℃开始破坏细胞成分;高于300℃时胶原及蛋白组分开始燃火；400~90

5、0℃时碳酸磷灰石逐步转变为羟磷灰石，从而引发骨材料结晶度等方面的改变。在300℃煅烧骨组织时不改变结晶度及无机组分，在材料表面形态及理性特性等方面与人骨类似。有证据表明在300℃煅烧的BioOss骨材料内残留Ⅰ型胶原及表面氮，这些物质可能有利于改善其力学特性及生物相容性。Rokn等[2]发现Bio-Oss骨的成骨能力与β-磷酸三钙相似，但其诱发的局部组织炎症反应甚至更低且成骨性能更佳。与上述亚高温处理相比，900℃以上处理异种骨时，获得骨材料不含有机组分因此不需担心免疫反应的影响，组织成分主要为HA（羟磷灰石）。Pra-manik等[3]研究发现牛骨在900℃进

6、行煅烧时可获得纳米羟基磷灰石，该晶体材料具有相互交通密集孔从而提升其生物相容性，且物理性能较佳。但是此种方法获得骨材料只具备骨传导性，无骨诱导性，且其置入体内后能否逐步降解尚需进一步研究。　　冷冻骨的一般处理温度为-20℃，在冰结晶颗粒缓慢形成的过程中通过力学作用、化学损伤及酶反应而降低骨组织抗原性。该处理方法保留了骨组织中Ⅰ型胶原及BMP等成骨活性成分，与煅烧相比具有物理特性更佳且置入体内后诱导成骨作用更强等优点。但是其祛除抗原作用较差，甚至引发免疫反应而影响成骨作用。Andrade等[4]发现-70℃对细胞等抗原成分破坏较-20℃效果更好，但同时对胶原蛋白造成损伤程度

7、加重，损害骨组织机械特性。与之相比，深低温冷冻后再对异种骨进行脱水处理其祛除抗原作用较为彻底。冷冻后的干燥脱水过程在降低免疫原性的起重要作用，其原理在于脱水过程所伴发的细胞内钠离子浓度的增加。冻干骨残留水分为3%~5%,保存时间可达4~5年。冻干异种骨具有生物力学特性较佳、经济方便等优点。刘玉增等[5]以兔桡骨缺损作为实验模型，对冻干异种冻干与冻干同种骨治疗骨缺损效果进行对比分析，结果发现术后12周两组组织学分析无明显差异，置入异种骨大部为骨小梁替代，部分动物出现部分骨髓组织、髓腔再通。Long等[6]　　对冻干骨进行扫描电镜