活性氧与耳蜗钾通道的研究进展论文

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1、活性氧与耳蜗钾通道的研究进展论文【摘要】活性氧（氧自由基）学说是机体衰老的主要机制之一，活性氧在衰老进程中所起作用得到重视。本文主要针对年龄相关性听力下降发病机制中的活性氧与耳蜗钾通道相互影响的研究进展进行综述。【关键词】活性氧耳蜗钾通道由于膜片钳技术和分子生物学实验研究方法的进步，经过对耳蜗钾通道蛋白基因的克隆、组装、突变、异体表达及与天然通道功能的比较等研究，目前己对耳蜗钾通道的分子结构、电生理学特性、药理特性以及病理机制等都有了较全面而深入的了解。伴随社会老龄化的进程，年龄相关性听力损失（Age-relatedhearingloss，ARHL）的问题日益突出，对患者身心健

2、康产生极大的影响.严重影响了他们的生活质量。目前认为与体内活性氧的产生、清除、利用的失调及其对内耳离子通道的损害有关。1耳蜗钾通道的生物学特性1.1钾通道的分子生物学基础、分型及其生理功能在离子通道中，K+通道是最庞大的家族.freelV的内淋巴电位与正常毛细胞内环境间建立了一个很大的电化学势能差，这在毛细胞的声音感受过程中起重要的作用。外界声音刺激引起毛细胞顶部纤毛偏移，机械门控性阳离子通道开放，内淋巴液中的阳离子循电化学势能差进入毛细胞，产生去极化，激活电压依赖性钙通道，胞外Ca2+内流并引起毛细胞底部神经递质的释放，完成声音从机械能到电能的转换。在此过程中，毛细胞内高浓度

3、的K+经底侧膜钾通道流入外淋巴液，外淋巴液中的K+被相邻支持细胞摄取，再经缝隙连接进入血管纹，最终K+由缘细胞分泌回内淋巴液，得以维持内淋巴液中离子环境稳态，故内耳K+循环在正常听觉形成过程中起十分关键的作用［10］。这一独特的循环通路上离子通道的缺陷必将导致耳聋，由这部分离子通道功能改变引起的耳聋亦属于离子通道病范畴。RüttigerL等发现大电导Ca2+激活钾通道(BK)在耳蜗内毛细胞信号转导中起重要作用。BK通道由α亚单位和β亚单位构成。分别测定BK通道BKα-/-和BKβ-/-编码基因敲除小鼠的听功能和耳蜗表型，证实BKβ-/-小鼠的听功能和耳蜗结构正常，而BKα-/-

4、小鼠在生后前四周几乎无明显听力障碍，生后第八周起BKα-/-小鼠出现高频听力损失，伴畸变产物耳声发射的减弱，外毛细胞功能障碍，提示人类BK编码slol基因突变造成BK功能障碍成为渐进性耳聋的一个易感因素［11］。RivasA等发现先天性耳聋伴心脏传导异常（JervellandLange-Nielsen综合征）与KQ1/KE1通道复合物的功能障碍有关。给予短纯音刺激，记录听性脑干反应检测出的三只KQ1编码基因敲除小鼠、两只杂合子小鼠、一只野生型小鼠的听阈，再取出颞骨行组织病理切片检查，KQ1编码基因敲除小鼠出现耳聋，切片显示明显的血管纹萎缩，内淋巴液管道挛缩，外层膜萎缩、粘连，C

5、orti器和相应螺旋神经节完全变性，与已报道的人类JervellandLange-Nielsen综合征患者的组织病理学特点一致［12］。MazurekB等将新生大鼠Corti器的组织培养物分别暴露于模拟含氧量正常和局部缺血条件下K＋浓度为5～70mM的人工外淋巴液中3～4小时，再于24小时后为耳蜗毛细胞计数，发现（1）模拟氧化量正常条件下胞外K＋30-70mM浓度对毛细胞没有影响；（2）模拟局部缺血条件下，胞外高K+浓度下，毛细胞的损失比预计减轻很多，而使用KQ4通道阻滞剂利诺吡啶后，上述效应几乎消失。推测KQ4通道是毛细胞在局部缺血和去极化条件下存活的关键因素之一［13］。K

6、nipperM等发现溶酶体膜蛋白LIMP2-缺陷小鼠在四周龄出现渐进的高频听力损失和耳声发射的减弱，同时荧光免疫组织化学检查几乎不能在耳蜗血管纹边缘细胞的腔面以及前庭系统暗细胞检测到KQ1及其β亚单位KE1。推测在膜转运胞内吞途径中起关键调节作用的LIMP2的缺陷首先会导致KQ1/KE1的缺失，数月后出现结构改变，从而造成听力损失［14］。褚汉启等揭示了NKCC1在耳蜗钾循环和维持EP中的重要作用，NKCC1的缺乏可以导致K＋在边缘细胞处转运入内淋巴液受阻，主要由K＋构成的EP下降甚至消失，导致在声音的机械——电转导过程中K＋进入毛细胞的驱动力下降，毛细胞去极化的程度降低，神经

7、递质的释放受到影响而造成听力损失［5］。褚汉启等跟踪检测α2Na，K-ATPase+/+野生型小鼠和α2Na，K-ATPase+/-杂合子小鼠的听力时发现，α2Na，K-ATPase+/-小鼠的听功能和EP数值明显低于α2Na，K-ATPase+/+小鼠，α2Na，K-ATPase+/-小鼠的听力有随年龄增加而下降的趋势，认为随年龄增长其耳蜗侧壁血管纹出现萎缩，使得Na，K-ATPase活性和主动转运K＋的功能下降，部分阻碍了内耳K＋循环，致内淋巴液K＋浓度下降而使EP相应下降，因此可能在年