氧化氮及一氧化氮合酶与肝病论文

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1、氧化氮及一氧化氮合酶与肝病论文一氧化氮(NO)是普遍存在于脊椎动物各种细胞中的一种生物介质，是细胞间信息传递的重要调节因子，作为第二信使和神经递质起着各种不同的功能。NO参与机体生理及病理过程，其对疾病发生及发展的影响是近年来研究的热点。现就有关NO及一氧化氮合酶(NOS)在肝病中的作用作一综述。一、NO及NOS在肝脏中的一般介绍NO是脂溶性气体物质，由NOS催化L-精氨酸生成。体内半衰期仅1～5秒，可被氧自由基、氢醌、血红蛋白等结合而灭活，于有氧条件下生成稳定的代谢产物硝酸盐和亚硝酸盐。NOS是NO生物合成的关键限速酶，

2、肝脏有2种类型NOS.freelol/L)可使巨噬细胞iNOS的基因表达提高2.5倍,使NO升高;而高浓度的NO(＞200μmol/L)可抑制iNOS基因表达,使NO水平降低，说明NO具有自身反馈调节能力。酪氨酸激酶(PTK)在NO的产生中也起重要作用，LPS通过激活巨噬细胞PTK使NO升高，IL-1β经活化PTK和核转录因子(NF-κB)诱导NO生成，PTK活性抑制物可改善肝硬化门脉高压鼠的高循环状态［4］。各种NOS拮抗剂、鸟苷酸环化酶抑制剂美蓝、PTK抑制物及氟美松对NO的生成有抑制作用。S-亚硝基谷胱甘肽和硝普钠可

3、作为NO供体。它们已被广泛应用于临床诊断及治疗。二、NO及NOS在肝病中的变化情况急性肝损伤时,肝脏NO由iNOS基因表达的增多来介导生成。肝病iNOSmRNA的表达在各个脏器如肝、脾、肺、肾、心、脑中均有不同程度的升高，而cNOSmRNA无明显升高,说明了肝病中iNOS的显著作用［5］。也有人观察到cNOS在胆汁性肝硬化中含量降低，iNOS无升高。Rockey和Chung［6］经动物实验表明，肝脏在LPS和(或)胞质变动的刺激下，iNOS产生NO明显增多，以致肝细胞功能受损害甚至肝脏纤维化。关于iNOSmRNA和NO的细

4、胞来源问题：Rockey和Chung［6］观察到，在四氯化碳作用后的肝脏中仅枯否细胞产生；胆管结扎致肝损害甚至肝纤维化时肝脏所有非实质细胞均产生，结扎24小时，枯否细胞产生量最高，此后，肝窦内皮细胞占优势。说明肝脏在不同程度及不同类型损害时，iNOS表达各异。三、NO在肝病中的作用NO一方面具有特异性杀伤病毒、细菌、寄生虫等病原体和肝肿瘤细胞的有益作用；另一方面可通过细胞毒作用损伤正常肝组织，造成肝细胞死亡。急性肝脏病变时，局部升高的NO能扩张小血管调节灌流，降低肝脏酶活性，抑制肝细胞的有氧代谢及低血流下的血小板聚集，与超

5、氧化物结合形成无毒代谢产物NO-3，从而避免氧自由基损害肝细胞，有助于肝脏渡过应激期,对肝细胞起保护作用［7］。Bohlinger等［8］在TNF／D-氨基半乳糖诱发小鼠肝损害时给予NO供体硝普钠，可见肝细胞损害显著减轻；用NO生成抑制剂抑制NO生成的同时肝损害程度加重,均说明NO的保护作用。肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎(SBP)时，腹膜巨噬细胞的iNOSmRNA和蛋白合成表达明显增加，产生大量NO，在iNOS抑制剂氨基胍(AG)的作用下，感染症状反而加重，说明巨噬细胞的这一反应是机体对SBP的保护性应答［9］。体外实验证明

6、,黄嘌呤氧化酶可促进肝脏前胶原ImRNA表达合成，硝普钠通过抑制黄嘌呤氧化酶间接抑制I型前胶原的合成，说明NO有抗肝纤维化的作用［10］。NO可被α-IFN诱导生成，并具有广谱抗病毒作用，Sharara等［11］在用α-IFN治疗丙型肝炎的过程中观察到，随血清丙氨酸转氨酶、HCVmRNA的降低,NOS活性及NO含量升高,且呈剂量依赖性，说明NO依α-IFN剂量不同产生抗病毒作用不同，这无疑为临床抗病毒治疗提供了新思路。NO使血管平滑肌松弛，血管舒张，血压降低，导致肝硬化门脉高压及水钠潴留、腹水形成及功能性肾衰竭；NOS抑制

7、剂可纠正高循环状态，提高水钠排泄，有利于治疗。Vogl等［12］发现大结节型肝硬化巨噬细胞数量及嗜酸粒细胞数量明显比小结节型肝硬化增多，在LPS刺激下，IL-6及TNF-α含量均升高,DNA合成增多，但两型间差异无显著性，而巨噬细胞产生NO的量在大结节型比小结节型显著增多，说明不同类型的肝硬化巨噬细胞产生NO的能力不同。局部过多NO可使内脏血管舒张，高循环状态进一步恶化［13］。体外肝脏枯否细胞与肝癌细胞共同培养时，上清液中NO水平增高，使用AG可有效地抑制NO的产生和肝癌细胞的DNA断裂，iNOS反义寡核苷酸可阻止凋亡细

8、胞的增加，可见NO在此过程中参与介导肝细胞的凋亡［14］。Moriyama等［15］认为肝癌患者血清NO代谢产物水平与肿瘤的表面积、体积有相关关系,监测NO有助于动态观察肝癌的病情变化。四、NO在肝病中的作用机制NO可影响肝细胞蛋白合成和能量代谢，与慢性肝病低蛋白血症、低凝血因子及其他肝功能障碍有密切关