关于氧化氮及一氧化氮合酶和肝病

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1、关于氧化氮及一氧化氮合酶和肝病　　一氧化氮(NO)是普遍存在于脊椎动物各种细胞中的一种生物介质，是细胞间信息传递的重要调节因子，作为第二信使和神经递质起着各种不同的功能。NO参和机体生理及病理过程，其对疾病发生及发展的影响是近年来探究的热门。现就有关NO及一氧化氮合酶(NOS)在肝病中的功能作一综述。　　一、NO及NOS在肝脏中的一般先容　　NO是脂溶性气体物质，由NOS催化L-精氨酸天生。体内半衰期仅1～5秒，可被氧自由基、氢醌、血红蛋白等结合而灭活，于有氧条件下天生稳定的代谢产物硝酸盐和亚硝

2、酸盐。NOS是NO生物合成的关键限速酶，肝脏有2种类型NOS，原生型(cNOS)和诱生型(iNOS)，前者分布于内皮细胞和血小板等处，合成NO的生物效应以生理状态下细胞间信息传递为主；后者分布于肝细胞、枯否细胞、肝窦内皮细胞等处，可被脂多糖(LPS)、内毒素及多种细胞因子诱导活化,产生大量具有细胞毒性功能的内源性NO，参和各种肝病的病理过程。肝病中枯否细胞开释肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)-1等细胞因子，功能于肝细胞、枯否细胞导致NO天生增多［1］。诱生功能同时可被

3、细胞因子下调，如中性粒细胞的IL-8、血管平滑肌细胞中的转化生长因子(TGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)及前列腺素E2(PGE2)等［2］。Sheffler等［3］以为低浓度NO(1～12μmol/L)可使巨噬细胞iNOS的基因表达进步2.5倍,使NO升高;而高浓度的NO(＞200μmol/L)可抑制iNOS基因表达,使NO水平降低，说明NO具有自身反馈调节能力。　　酪氨酸激酶(PTK)在NO的产生中也起重要功能，LPS通过激活巨噬细胞PTK使NO升高，IL-1β经活化PTK和核转录因子(

4、NF-κB)诱导NO天生，PTK活性抑制物可改善肝硬化门脉高压鼠的高循环状态［4］。　　各种NOS拮抗剂、鸟苷酸环化酶抑制剂美蓝、PTK抑制物及氟美松对NO的天生有抑制功能。S-亚硝基谷胱甘肽和硝普钠可作为NO供体。它们已被广泛应用于临床诊断及治疗。　　二、NO及NOS在肝病中的变化情况　　急性肝损伤时,肝脏NO由iNOS基因表达的增多来介导天生。肝病iNOSmRNA的表达在各个脏器如肝、脾、肺、肾、心、脑中均有不同程度的升高，而cNOSmRNA无明显升高,说明了肝病中iNOS的明显功能［5］。

5、也有人观察到cNOS在胆汁性肝硬化中含量降低，iNOS无升高。Rockey和Chung［6］经动物实验表明，肝脏在LPS和(或)胞质变动的刺激下，iNOS产生NO明显增多，以致肝细胞功能受损害甚至肝脏纤维化。有关iNOSmRNA和NO的细胞新题目：Rockey和Chung［6］观察到，在四氯化碳功能后的肝脏中仅枯否细胞产生；胆管结扎致肝损害甚至肝纤维化时肝脏所有非实质细胞均产生，结扎24小时，枯否细胞产生量最高，此后，肝窦内皮细胞占上风。说明肝脏在不同程度及不同类型损害时，iNOS表达各异。　　

6、三、NO在肝病中的功能　　NO一方面具有特异性杀伤病毒、细菌、寄生虫等病原体和肝肿瘤细胞的有益功能；另一方面可通过细胞毒功能损伤正常肝组织，造成肝细胞死亡。　　急性肝脏病变时，局部升高的NO能扩张小血管调节灌流，降低肝脏酶活性，抑制肝细胞的有氧代谢及低血流下的血小板聚集，和超氧化物结合形成无毒代谢产物NO-3，从而避免氧自由基损害肝细胞，有助于肝脏度过应激期,对肝细胞起保护功能［7］。Bohlinger等［8］在TNF／D-氨基半乳糖诱发小鼠肝损害时给予NO供体硝普钠，可见肝细胞损害明显减轻；用

7、NO天生抑制剂抑制NO天生的同时肝损害程度加重,均说明NO的保护功能。肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎(SBP)时，腹膜巨噬细胞的iNOSmRNA和蛋白合成表达明显增加，产生大量NO，在iNOS抑制剂氨基胍(AG)的功能下，感染症状反而加重，说明巨噬细胞的这一反应是机体对SBP的保护性应答［9］。体外实验证实,黄嘌呤氧化酶可促进肝脏前胶原ImRNA表达合成，硝普钠通过抑制黄嘌呤氧化酶间接抑制I型前胶原的合成，说明NO有抗肝纤维化的功能［10］。NO可被α-IFN诱导天生，并具有广谱抗病毒功能，Shar

8、ara等［11］在用α-IFN治疗丙型肝炎的过程中观察到，随血清丙氨酸转氨酶、HCVmRNA的降低,NOS活性及NO含量升高,且呈剂量依靠性，说明NO依α-IFN剂量不同产生抗病毒功能不同，这无疑为临床抗病毒治疗提供了新思路。　　NO使血管平滑肌松弛，血管舒张，血压降低，导致肝硬化门脉高压及水钠潴留、腹水形成及功能性肾衰竭；NOS抑制剂可纠正高循环状态，进步水钠排泄，有利于治疗。Vogl等［12］发现大结节型肝硬化巨噬细胞数目及嗜酸粒细胞数目明显比小结节型肝硬化增多，在LPS刺激下，IL-6及T