一氧化氮―一氧化氮合酶系统与骨折愈合论文

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1、一氧化氮―一氧化氮合酶系统与骨折愈合论文【关键词】一氧化氮一氧化氮(nitricoxide，NO)是在一氧化氮合酶(nitricoxidesythase,NOS)作用下氧化产生的一种小分子自由基气体。由于其分子量小，脂溶性及化学性质活泼，因而极易透过生物膜，是细胞间、细胞内的重要信使分子。由于其合成易于调节，作为高级生物体，调节的有效信号在循环、呼吸、消化及内分泌代谢等系统中发挥着重要作用。近几年来的研究发现，NO―NOS系统对骨折愈合起重要作用。本文就NO―NOS系统对骨折愈合的影响作一综述。1NO在骨组织中的合成NO由L精氨酸(LAr

2、ginine)氧化途径产生.freelidt［2］认为，NADPHd活性存在于鼠长骨OC内，但这些细胞不能与NOS特异抗体结合。也有人证实，活体NADPHd活性存在于OC,但不清楚这种活性是否来自NOS。免疫学定位研究表明，ecNOS或NOS存在于新分离培养的大鼠OC和用LPS培养的大鼠长骨OC中。免疫组化和原位杂交研究证明，骨髓巨噬细胞是iNOS活性最主要的来源。2NOS在骨折愈合过程中的表达及定位不同类型的NOS在骨折愈合的不同时期，它们表达的强弱也有所不同。人和大鼠骨折过程中均发现了3种NOS的存在，而在非骨折的股骨皮质中未发现三种

3、NOSmRNA的表达不同及酶的活性。在骨折愈合过程中，3种NOS异构体表达分布不一样，即表现为时间相关性、细胞分布差异性。Corbett等［３］应用免疫组织化学、蛋白印迹(P水平，使骨折部位的血管扩张，从而使骨折端血流增加，促进骨折愈合。同时，NO可调节骨髓的血液供应，加速生成血细胞，增加循环血流量。由此推测，eNOS的表达可增加些流量，改善局部微循环，从而增强骨痂的生物力学性能。32调节碱性磷酸酶的活性碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)的活性反映了成骨细胞的成骨活性。ALP是成骨细胞分化的早期指标，其作用是水解

4、有机磷酸释放无机磷，用于羟基磷灰石的形成，因此是骨形成的特异性酶。NamkungMatthai等［6］对大鼠股骨骨折后第4、7、14、28d的骨痂组织块培养发现，骨折后第7d的骨痂组织块ALP的活性最高，而骨折后第14d的骨痂组织块ALP的活性最低。在培养液中用NOS抑制剂S(2aminoethyl)isothiouroniumbromidehydromide与骨痂组织块共同孵化，上述4个时间点的骨痂组织块的ALP活性均下降50％，而低剂量(025mmol／L)补充NO供体3morpholinosydnonominehydrochlori

5、de(SIN1)则可使ALP活性增加20％。ALPmRNA和ALP被发现定位在骨痂内成骨细胞样细胞和软骨细胞样细胞内。33NONOS系统对OC的影响OC是骨中NO的来源之一，通过辅酶Ⅱ黄递酶染色，OC呈强阳性，证实了OC自身可生成NO。目前认为NO对OC的作用主要涉及以下环节：331使OC胞浆收缩，降低OC表面积，改变OC形状，抑制OC在骨基质上粘附和质子泵分泌H+功能，并直接抑制OC粘附机制，特别是整合素(integrin)α、β３表达，引起OC脱离吸收部位，类似降钙素的R效应(retractionaction)。但并不影响细胞膜的运动

6、，这是与降钙素作用的不同点。332抑制破骨细胞前体增殖进而抑制OC形成。在分离的鼠OC培养基中加入高浓度可溶性NO气体(30μmolL1)和NO生成剂硝普盐(001mmolL1)可抑制骨吸收。001mmolL１的硝普盐还可抑制甲状旁腺(PTH)刺激骨吸收。虽然NO在骨的产生与细胞内的cGMP蓄积有关，但cGMP的类似物可能对骨吸收没有直接作用。基础浓度的NO是维持OC正常骨吸收功能所必需，适当低浓度NO可促进破骨细胞前体向OC转化。低浓度NO还可增强IL1β、TNFα诱导的OC性骨吸收，如IL1β、TNFα联合作用产生的低浓度NO，对骨吸

7、收有显著刺激作用；低浓度的NO供体S亚硝基乙酰青酶胺(SNAP)可增强IL1β诱导的骨吸收。在炎症条件下激活的T淋巴细胞可产生γ干扰素(IFNγ)，而IFNγ可诱导NO的产生，抑制由IL1与肿瘤坏死因子(TNF)引起的骨吸收并伴有OC数目减少；风湿性关节炎患者的IFNγ低于对照组。精氨酸的类似物硝基L精氨酸甲酯(LNMMA)可完全阻断NO的产生。这些资料表明，高浓度的NO不仅抑制成熟OC的骨吸收而且还可抑制OC的产生。由此可见，NO对骨的吸收有双重调节作用即：高浓度NO经抑制OC形成和抑制成熟的OC吸收功能而抑制骨吸收；而低浓度NO则增强

8、细胞素诱导的骨吸收，并且对正常的OC功能来说是必不可少的［7］。34NONOS系统对OB的影响最近的研究表明，OB是骨组织中NO的又一重要来源。自然状态下测定培养中的正常人松质骨来源的OB，发