骨关节炎动物模型的建立及选择论文

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1、骨关节炎动物模型的建立及选择论文翟吉良，翁习生，邱贵兴【关键词】骨关节炎动物模型的建立及选择骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以关节软骨退变、关节缘骨质增生为主要改变的疾病，临床尚缺乏根治措施，建立动物模型是研究OA发病机制、治疗及预防的必要手段。OA分继发性和原发性，故OA动物模型可从制作方法上分为两大类：一类为诱发模型，即通过各种操作方法如关节制动、手术、关节内注射物质等诱导OA产生；另一类为自发模型.freelm或腓侧韧带3～4mm和前外侧半月板4～5mm，以及部分或全部切除髌骨，均可导致不同程度的OA改变〔8〕；股骨髁切除

2、亦可导致OA的形成〔9〕。1.2.1.3Hulth模型此为经典手术造模方式，具体步骤为：将动物麻醉后仰卧于手术台上，无菌条件下取膝关节内侧纵切口长约2cm，显露膝关节，然后切断前后交叉韧带及内侧副韧带，完整切除内侧半月板，保留关节软骨面。术后不固定伤肢，自由活动，可适当给予抗生素预防感染〔10〕。胡阿威等〔11〕在Hulth模型基础上进行了改良，即按Hulth法行动物手术后7d驱赶动物，每日30min，分2次驱赶，驱赶动物4周后即得明显的OA模型。1.2.1.4关节划痕在幼犬的关节软骨上用圆绞刀造成广泛且深度不等的软骨及软骨下骨缺损，2周后局部

3、出现软骨细胞变性、基质中异染物质丧失〔1〕。为避免关节内划痕关节内操作对OA模型的影响，Marijnissen等〔3、12〕提出一种新的关节刻痕OA模型，方法是在狗的膝关节股骨髁上刻痕，不损伤软骨下骨，术后将对侧肢体固定于躯体上，迫使手术肢体负重，每周3d，每天4h，共20周。20和40周（后20周正常负重）后，关节软骨的生化表现与临床非常相似，并且关节炎症很轻微。由于关节的退变由一过性软骨损伤造成的，且炎症反应轻微，认为这是一个观察OA早期表现及治疗效果的理想模型，尤其是观察主要针对软骨保护和修复的治疗措施疗效时更为敏感。与切断前交叉韧带造模

4、相比，关节划痕造模（Marijnissen法）对于观察治疗效果更好，因为前者关节不稳定持续存在从而影响治疗效果的观察〔12〕。1.2.2关节外手术1.2.2.1改变关节应力（1）增加关节应力：陈宝兴等〔3〕用出生后1周内的EM（DullbeccosmodifiedEaglesmedium）、10％牛胎血清、50μg／ml抗坏血酸盐、100U／ml青霉素、100μg／ml链霉素）中培养4周，培养后第1、2d、第1、2、3、4周分别取样、免疫标记Ⅱ型、Ⅳ型胶原等，在共焦显微镜下观察并与骨关节炎动物关节软骨比较，初步研究结果表明两者病理结构相似，

5、提示培养过程中软骨改变与骨关节炎病程相似，因此可作为研究骨关节炎起病及进展的体外模型。4骨关节炎动物模型的选择自发性OA模型较少受外界因素干扰，可排除操作所致的误差，在研究原发性OA的起始机制、关节软骨生化改变和防治效果的比较等方面具有极大优势，可帮助研究人类骨关节炎众多病理生理改变之间的因果关系，以STP／ort小鼠和Hartley豚鼠模型应用较多。经由关节外途径制作的模型由于无手术创伤对关节内的影响，适于研究药物疗效及药物对关节软骨成分、炎症介质、蛋白酶等表达的影响和治疗药物的筛选，也适合用于研究步态异常等关节外生物机械因素所致骨关节炎。卵

6、巢切除可作为绝经后骨关节炎模型研究雌激素及其类似物对关节软骨的保护作用。关节内手术方法如Hulth法等模型诱导成功率高，稳定性好，应用广泛，特别适用于膝关节内注药预防和减轻OA病理改变的研究。但由于手术创伤及炎症易影响OA模型软骨、滑膜的生化代谢，因此不适宜观察OA生化代谢的变化。关节腔内注射化学物建模所需时间短，可模拟软骨破坏的终末环节，适于软骨病理、药物防治的研究〔10〕，需注意的是不同部位的OA模型所需的药物剂量可能不同。鼠模型关节软骨退变的组织学特征与人类OA相似，但其关节几何形状与人类稍有不同且软骨不含硫酸角质素，以大鼠或小鼠为OA模

7、型时需考虑上述差异，但用于药物防治软骨退变的研究，鼠模型能满足上述要求；小鼠等小型动物在需要大量使用时具有选择优势。狗、兔膝关节组织结构与人类接近，其OA模型的软骨生化指标与人类OA一致，如研究OA的病理进程、组织病理特征或软骨生化代谢的变化，选用狗、兔模型较适宜〔3、8〕。关节软骨体外培养可了解骨关节炎病理生理过程，但该方法尚需进一步发现反应骨关节炎的指标，因此目前尚不成熟。【