细胞内ca2+浓度和camkⅱ对学习和记忆的作用

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1、细胞内Ca2+浓度和CaMKⅡ对学习和记忆的作用【关键词】细胞内Ca2+浓度CaMKⅡ学习记忆影响Giacobini提出了突触可塑性学说，认为突触不是静止、固定的结构。1973年Bliss首先在麻醉家兔发现，短串高频条件刺激（强直刺激）穿通路传入纤维可在海马齿状回颗粒细胞诱导出持续10小时以上的群体锋电位和群体兴奋性突触后电位幅值增大的突触传递效能的易化现象，即长时程增强(1ong-termpotentiation，LTP)现象并提出LTP是记忆的突触模型[1]。Greenough通过迷宫训练实验后发现大鼠枕部皮层锥体细胞有新的突触形成[2]。这些研究为在突触水平上研究学习记忆提供了一

2、个理想模型和细胞基础。突触是记忆的贮存的部位。人类的神经系统中存在成千上万个突触可能存储大量信息。LTP的研究表明，突触前和突触后神经元内Ca2+浓度的高低均与LTP的诱导及维持有关。有些研究者设想是否可以通过蛋白质作用使每个突触局部的生理及生化过程都能促进长时程信息的存储，从而构成记忆的分子基础。Lisman设想存在一种作为“分子开关”的激酶在学习过程中通过磷酸化而被激活，活化的激酶还能够催化本身磷酸化，使其激酶分子在学习结束后仍能持久的保持活化状态[3]。大量研究发现钙／钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium／calmodulindependentproteinkinase—Ⅱ，

3、CaMKⅡ)具有这一特性，当Ca2+内流时能够使CaMKⅡ磷酸化而被激活，活化的CaMKⅡ自身磷酸化，而且当Ca2+下降后CaMKⅡ的活性仍能保持其状态,因此，人们认为CaMKⅡ可能是记忆的分子开关。1Ca2+与LTPLTP是指高频刺激突触前传入纤维所引起的突触传递效能的长时间持续性增强。主要表现为高频刺激后突触后群体锋电位(populationspike,PS)幅值增大、潜伏期缩短,群体兴奋性突触后电位(populationexcitatorypostsynapticpotential,pEPSP)幅值和斜率都增大等突触传递效能增强的现象。诱发LTP后，动物的学习能力能够加强，因此L

4、TP作为在突触水平的研究模型已得到公认。Connor[4]发现，在锥体细胞树突尖端短暂应用谷氨酸或NMDA(N-methyl-D-aspartate)，发现细胞内Ca2+浓度可持续性的增高，此现象还可被NMDA受体拮抗剂APV或细胞外Mg2+所抑制。胞内Ca2+浓度的增加，明显的受到细胞外Ca2+通过NMDA受体及电压依赖性钙通道（voltage-dependentcalciumchannels,VDCCs）的流入量的调节。突触前后神经元内钙离子浓度的增高都与LTP的诱导及维持有关。由于递质的释放量与内流入突触前神经元内Ca2+的量呈相关，因此，突触前神经元内Ca2+浓度升高的意义在于

5、使突触囊泡释放的频率和效率增加[5]。Ca2+内流入突触后神经元是LTP诱导和维持的触发因素。突触后神经元内Ca2+浓度升高的机制至少有三：（1）Ca2+通过电压和递质双重门控离子通道如NMDA受体通道进入；（2）Ca2+通过电压门控性钙通道进入；（3）通过递质-受体-G蛋白-磷脂酶C(PLC)-三磷酸肌醇(IP3)/二酰甘油(DG)信号转导通路触发细胞内钙贮库内Ca2+的释放。以往关于LTP形成的突触后机制的研究指出，正常突触传递时，递质Glu并不能激活NMDA受体，只有当诱导LTP的高频刺激使突触后膜去极化达到一定程度以后才能使位于NMDA受体通道入口处的Mg2+移开,这样当递质G

6、lu与NMDA受体结合时通道方能打开，造成Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度升高，从而触发一系列Ca2+依赖性生化级联反应，导致LTP的产生。因此，突触后膜内Ca2+浓度升高是LTP形成的必要条件之一。突触后Ca2+浓度的升高，还可引起细胞的骨架蛋白结构发生重排现象，突触后面积增大，减小了突触传递时的电阻，促进了LTP的形成。2CaMKⅡ与LTP2.1CaMKⅡ的结构及其自磷酸化特性CaMKⅡ是突触后致密物(postsynapticdensitied,PSD)的主要成分，占PSD组分蛋白总量的20%～30%。它是一种多功能的蛋白激酶，该酶具有30个磷酸化位点，其磷酸化状态用于控制酶的活性

7、参与学习记忆过程的调控。CaMKⅡ也是一种钙依赖性蛋白激酶，在脑中大量存在，在突触中分布密集。CaMKⅡ家族包含28个异构体，主要来自4个基因（α、β、γ和δ），在脑内分布主要有α—CaMKⅡ和β—CaMKⅡ异构体，每个异构体都含有催化区、自抑制区、可变区和自联合区。自抑制区存在一个类似蛋白酶作用区域，能和催化区的底物结合位点相结合，这种结合类似“开关”抑制了酶的活性。钙调蛋白（CaM）能与自抑制区中酶类似位点结合，从而解除抑制作用，使“开关”