细胞内ca2+浓度和camkⅱ对学习和记忆的作用与影响的研究进展

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1、细胞内Ca2+浓度和CaMKⅡ对学习和记忆的作用与影响的研究进展突触是记忆的贮存的部位。人类的神经系统中存在成千上万个突触可能存储大量信息。LTP的研究表明，突触前和突触后神经元内Ca2+浓度的高低均与LTP的诱导及维持有关。有些研究者设想是否可以通过蛋白质作用使每个突触局部的生理及生化过程都能促进长时程信息的存储，从而构成记忆的分子基础。Lisman设想存在一种作为“分子开关”的激酶在学习过程中通过磷酸化而被激活，活化的激酶还能够催化本身磷酸化，使其激酶分子在学习结束后仍能持久的保持活化状态[

2、3]。大量研究发现钙／钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium／calmodulindependentproteinkinase—Ⅱ，CaMKⅡ)具有这一特性，当Ca2+内流时能够使CaMKⅡ磷酸化而被激活，活化的CaMKⅡ自身磷酸化，而且当Ca2+下降后CaMKⅡ的活性仍能保持其状态,因此，人们认为CaMKⅡ可能是记忆的分子开关。1Ca2+与LTPLTP是指高频刺激突触前传入纤维所引起的突触传递效能的长时间持续性增强。主要表现为高频刺激后突触后群体锋电位(populationspike,PS)

3、幅值增大、潜伏期缩短,群体兴奋性突触后电位(populationexcitatorypostsynapticpotential,pEPSP)幅值和斜率都增大等突触传递效能增强的现象。诱发LTP后，动物的学习能力能够加强，因此LTP作为在突触水平的研究模型已得到公认。Connor[4]发现，在锥体细胞树突尖端短暂应用谷氨酸或NMDA(N-methyl-D-aspartate)，发现细胞内Ca2+浓度可持续性的增高，此现象还可被NMDA受体拮抗剂APV或细胞外Mg2+所抑制。胞内Ca2+浓度的增加，

4、明显的受到细胞外Ca2+通过NMDA受体及电压依赖性钙通道（voltage-dependentcalciumchannels,VDCCs）的流入量的调节。突触前后神经元内钙离子浓度的增高都与LTP的诱导及维持有关。由于递质的释放量与内流入突触前神经元内Ca2+的量呈相关，因此，突触前神经元内Ca2+浓度升高的意义在于使突触囊泡释放的频率和效率增加[5]。Ca2+内流入突触后神经元是LTP诱导和维持的触发因素。突触后神经元内Ca2+浓度升高的机制至少有三：（1）Ca2+通过电压和递质双重门控离子通

5、道如NMDA受体通道进入；（2）Ca2+通过电压门控性钙通道进入；（3）通过递质-受体-G蛋白-磷脂酶C(PLC)-三磷酸肌醇(IP3)/二酰甘油(DG)信号转导通路触发细胞内钙贮库内Ca2+的释放。以往关于LTP形成的突触后机制的研究指出，正常突触传递时，递质Glu并不能激活NMDA受体，只有当诱导LTP的高频刺激使突触后膜去极化达到一定程度以后才能使位于NMDA受体通道入口处的Mg2+移开,这样当递质Glu与NMDA受体结合时通道方能打开，造成Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度升高，从而触发一

6、系列Ca2+依赖性生化级联反应，导致LTP的产生。因此，突触后膜内Ca2+浓度升高是LTP形成的必要条件之一。突触后Ca2+浓度的升高，还可引起细胞的骨架蛋白结构发生重排现象，突触后面积增大，减小了突触传递时的电阻，促进了LTP的形成。2CaMKⅡ与LTP2.1CaMKⅡ的结构及其自磷酸化特性CaMKⅡ是突触后致密物(postsynapticdensitied,PSD)的主要成分，占PSD组分蛋白总量的20%～30%。它是一种多功能的蛋白激酶，该酶具有30个磷酸化位点，其磷酸化状态用于控制酶的活

7、性参与学习记忆过程的调控。CaMKⅡ也是一种钙依赖性蛋白激酶，在脑中大量存在，在突触中分布密集。CaMKⅡ家族包含28个异构体，主要来自4个基因（α、β、γ和δ），在脑内分布主要有α—CaMKⅡ和β—CaMKⅡ异构体，每个异构体都含有催化区、自抑制区、可变区和自联合区。自抑制区存在一个类似蛋白酶作用区域，能和催化区的底物结合位点相结合，这种结合类似“开关”抑制了酶的活性。钙调蛋白（CaM）能与自抑制区中酶类似位点结合，从而解除抑制作用，使“开关”打开。在电子显微镜下观察酶三维重建过程发现：CaM

8、KⅡ全酶是由12个亚基形成两个六元环齿轮状的结构，这种独特的结构对酶自磷酸化有重要意义。当胞内钙离子浓度升高幅度较大且持续时间较长时，能够引发酶自身磷酸化作用。这时需要两个钙调蛋白（CaM）同时与同一个全酶的两个亚基结合，一个与特定亚基结合使其激活，而另一个与相邻亚基结合，使其构象发生改变，使邻近亚基能将Thr286磷酸化，当钙离子浓度降至原有水平以后，仍能保持长时间的活性直至其去磷酸化状态。2.2CaMKⅡ在LTP中的作用Fukunga等在海马脑片诱导LTP后，在体外没有Ca2+情况下检测Ca