紫外线诱导细胞凋亡分子机制的研究进展

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1、紫外线诱导细胞凋亡分子机制的研究进展【关键词】UV诱导细胞由于近年来大气中臭氧层的破坏，辐射到地面的紫外线（ultraviolet,UV）增多。近年来研究发现UV不仅能引发日光性皮炎、皮肤老化、免疫抑制、白内障和皮肤癌等疾病，还能诱导细胞发生凋亡。机体通过凋亡这种方式清除受损的细胞，从而避免癌症的发生。因此，有关UV诱导细胞凋亡的分子机制成为此领域研究的热点。1UV诱导细胞凋亡的可能机制UV诱导凋亡的机制具有细胞特异性，科研人员对UV诱导的凋亡作过大量的研究提出了如下几种可能的机制。1.1依赖于DN

2、A损伤的细胞凋亡当UV照射细胞后，细胞内的生色团将光能转化为生物化学信号，从而行使生物学功能。DNA作为UV的一个主要靶标，可以引起DNA损伤。当DNA受损伤后P53增多，介导细胞停滞在G1期以修复损伤；不可逆损伤发生时P53则通过诱导凋亡启动细胞死亡。Henseleit等发现当HaCaTKC经UV照射后，P53蛋白以时间和剂量依赖形式上升，并先于凋亡的发生。这种升高不能被蛋白合成抑制剂抑制，而阻断P53可部分阻滞KC的凋亡，从而证实P53在UV诱导凋亡中的作用。研究发现凋亡的角质形成细胞的发生涉及

3、到P53的表达，经紫外线处理后的小鼠、P53功能缺损的小鼠与正常小鼠相比，“晒伤细胞”明显减少[1]。经过紫外线处理的角质形成细胞，如果DNA修复功能没有实现，那么这些细胞将以“晒伤细胞”的形式凋亡，从而避免了恶性肿瘤的发生。在表皮细胞中，由于凋亡的发生率与“晒伤细胞”的数目相关，这些暗示着“晒伤细胞”的形成被DNA的损伤所调节。因此，经紫外线处理的角质形成细胞，如果DNA损伤修复率提高，那么凋亡率的发生就明显下降。Kulms等研究发现，经紫外线处理的Hela细胞，通过脂质体介导的光复活酶转染细胞，

4、通过光复活作用使嘧啶二聚体减少，在一定程度上可抑制细胞凋亡发生[2]。在鼠和人体内实验也得到了同样的结果，通过脂质体介导的T4N5转染细胞，在一定程度上减少了“晒伤细胞”的数目[3]。由此可见，细胞基因组DNA的损伤在紫外线诱导的细胞凋亡中扮演重要角色。然而，经紫外线处理后一方面可促进P53表达并伴随着细胞凋亡，防止肿瘤的发生；另一方面可造成P53基因的突变，提高肿瘤发病率。经UV处理后的角质形成细胞大约有4%发生P53基因的突变，然而，非常少的细胞发生癌变,由此可见还涉及其他的途径诱导细胞凋亡。K

5、ulms等在体外实验证实通过光复活作用提高DNA的修复，并没有完全抑制凋亡的发生，表明还存在其他的通路起始细胞凋亡[2]。1.2死亡受体介导的细胞凋亡死亡受体家族是从属于TNFR/NGF2R超家族的一个亚家族。TNFR/NGF2R超家族都具有特征性的2～5个富含半胱氨酸的细胞外重复序列。死亡受体具有细胞内死亡区域(deathdomain,DD),这一区域是转导细胞凋亡信号所必须的。目前已知的死亡受体亚家族成员有6个,分别命名为TNFR1(CD120a)、CD95(APO1/Fas)、DR3(APO

6、3,LARD,TRAMP,ort1,procaspase8(FLICE,MACH,MCH5)等,形成死亡诱导信号传导复合体(deathinducingsignallingplex,DISC),procaspase8在DISC中发生蛋白水解而活化形成有活性的四聚体,从而启动细胞凋亡的信号。紫外线处理人角质细胞株HaCaT后，免疫沉淀显示UV诱导其凋亡的机制是直接激活CD95，通过连接器蛋白FADD，启动凋亡通路[4]。激光共聚焦扫描显微镜显示，经紫外线处理的细胞CD95受体在细胞表面簇集。相

7、反，未经处理的细胞只有很少的CD95在细胞表面存在。Rosette等报道用紫外线处理细胞可直接活化细胞表面一些受体（如：表皮生长因子、TNF、干扰素1），活化的受体可激活胞内JNK信号通路[5]。如果将细胞置于10℃条件下用紫外线处理，那么将阻止JNK信号通路的活化，因为这样的条件可抑制这些受体在细胞表面的群集，因此，较低的温度下用紫外线处理HaCaT细胞，几乎可完全抑制CD95群集，从而降低凋亡率。以上的结果表明紫外线诱导的细胞凋亡可由膜表面死亡受体介导。如果紫外线诱导的细胞凋亡存在两条途径：一

8、条途径由DNA损伤而诱发的细胞凋亡，另一条途径是由细胞死亡受体介导的细胞凋亡，那么通过抑制这两条通路将导致细胞凋亡率的降低。为了阐明这个问题Kulms等在4℃条件下用紫外线处理HeLa细胞，然后通过光复活作用进行DNA修复。低温条件下，使死亡受体的群集受到抑制，从而在一定程度上降低了凋亡率；通过光复活作用提高DNA的修复，细胞凋亡明显被抑制。因此，只有两条通路同时被阻断，才能抑制凋亡的发生[2]。以上的研究表明，DNA损伤和死亡受体两条通路既相互联系又相互独立。然而，