解码人工胶体羟乙基淀粉的生命金三角

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1、解码人工胶体羟乙基淀粉的生命金三角自1915年早期明胶的出现，近百年来，人工胶体被不断推陈出新，通过各种改良试图达到最佳的扩容效力和最小的副作用。从动物源性的明胶，到化工合成的右旋糖酐，直到今天被普遍接受的植物源性的羟乙基淀粉，它们在不同的历史阶段都挽救了大量的生命。从改良明胶、代血浆、706、贺斯、万汶的出现，直到2007年7月文诺方汀氯化钠注射液的上市，人工胶体已经形成了独立的代血浆体系，从基础理论到临床实践都得到了不断完善和补充。其中改良明胶至今还一直在沿用，无显著突破；而羟乙基淀粉的发展则最为活跃的前沿，以至于欧洲绝大部分国家的胶体基金已经转

2、向此类研究。有趣的是，某些商品正在热衷于证明土豆淀粉优于玉米淀粉[1]。根据辩证法透过现象看本质的原则，实际上决定其扩容效果与安全性的关键在于一个特殊的金三角：角1＝分子量/角2＝碳链羟乙基化比例/角3＝碳2碳6的羟乙基化比例。这个金三角有如三个密码旋钮，唯有组成最佳数字，方能开启生命的宝库[2][3]。角1＝分子量：分子量的大小决定了羟乙基淀粉肾脏排出的时间，也决定了体内免疫反应的发生和轻重。由于血液内淀粉酶的作用，淀粉进入体内后会迅速水解成小分子，当低于7万道尔顿时被肾脏排出。因此须经过羟乙基化来延缓淀粉酶的作用。分子量越大，初始容量效力也会越高

3、，固然在体内停留时间也就越长，扩容时间延长，但带来的弊端是由于排出时间过长，其不断地在肾小球间质细胞沉积，造成肾功能和凝血机制的改变。1978年推出的Plasmasteril（HES450/0.7）等就因为肾脏功能的损伤严重在一年后而退出市场。但分子量过低，则在体内停留的时间就会过短，不能够达到有效的初始容量效力和扩容时间。因此，合适的分子量是保持有效扩容时间和初始容量效力的基础。角2＝碳链羟乙基化比例：将淀粉羟乙基化的目的在于阻止淀粉酶对淀粉的分解，羟乙基化比例越高，淀粉酶对其分解的速度也就越慢，当然会延长羟乙基淀粉在体内的停留时间，相对应的是扩容

4、时效。其羟乙基化的比例对扩容时间和效力有绝对的影响，但相应地也会增加血液凝固障碍，造成红细胞和血小板的聚集，影响凝血功能。对越自卫反击战期间我国发明的早期的羟乙基淀粉706（70/0.9）就是因为比例过高，而频频有凝血功能能障碍的报道。因此，合适的羟乙基化比例是保证产品具有最佳的扩容时效性和最小的凝血障碍的基础。角3＝碳2碳6的羟乙基化比例：被羟乙基化的碳位不同，分解的速度也不同，羟乙基C2似乎更加牢固，而C6则较易被淀粉酶打断。C2羟乙基化比例越高，则越难以被分解，清除时间也会越长。调节C2/C6比即可改变被水解和清除的难易。越小则清除时间就会缩短

5、，也会被清除的越干净，其比例决定了产品由于清除不能彻底带来的的副作用的多寡。综上所述：分子量决定了产品的扩容效能、羟乙基化比例决定了T1/2扩容时限，C2/C6比例决定了产品的副作用和清除。最佳的分子量/合适的羟乙基化比例/合适的C2/C6比是保证有效的初始扩容效力、适度的扩容时间、合适的清除时间和完全的清除率的基础[4]。为了探寻这个黄金三角的最佳组合，通过几代人近九十年的努力，无数次的正交实验设计，商品文诺方汀以分子量130/取代级0.42/C2:C6＝6:1的组合走到了进化的前沿。证据表明，其容量效应与清除率显著优于早前的分子量130/取代级0

6、.4/C2:C6＝9:1的组合[5][6]。大量多学科的临床研究[7]也再次证实了上述的黄金定律。另外值得一提的是其依靠瑞士原产的工艺将分子量的范围缩小到较小范围，进一步保证了扩容效率的可靠性。展望羟乙基淀粉的未来发展，对于这个金三角组合的探索人们似乎已经走到了极致，今后更多的精力放在了溶液的改良方面，例如平衡液来取代氯化钠溶液等等[8]。无论如何改变，其宗旨皆是为了保证麻醉学容量治疗的质量控制。Reference：1.Janeetal.(1996,CerealFoodsWorld41(11),827-832)2.BrownWH,PoonT(2005

7、)Introductiontoorganicchemistry–Thirdedition,JohnWiley&Sons(ISBN0-471-44451-0)3.Blennowetal.,2000,Int.J.ofBiologicalMacromolecules27,211-2184.BritishCommitteeforStandardsinHaematology(BCSH)2006,BritishJournalofHaematology,135,634-6415.LehmannGetal.:Bioequivalencecomparisonbetwe

8、enHydroxyethylStarch130/0.42/6:1andHydroxyethylStarch1