阿立哌唑残留验证方案草案

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1、阿立哌唑CTD格式资料1、残留溶剂方法验证阿立哌唑合成工艺中用到了乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF），对这些溶剂在成品中的残留，我们开发了相应的检测方法，采用气相色谱法直接进样检测的，对这个方法进行全面的方法学验证，是为产品的溶剂残留检测提供更为准确的依据。根据阿立哌唑溶剂残留验证方案，对乙醇、甲苯、DMF的检测方法进行全套验证，方法学内容包括：专属性、最低检测限和最小检测量、线性和范围、精密度、准确度和方法的耐用性。验证方法仪器型号：Agilent7890A色谱柱：DB-624（60m*0.53mm*3μm)柱温：初始温度

2、60℃，保持5min，升温速率5℃/min，至200℃，保持5min；载气：N2；流速：3.0ml/min；氢气流量：40ml/min；空气流量：400ml/min；进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；分流比：10:1；进样方式：直接进样空白溶液：二甲基亚砜标准溶液：精密称取乙醇、甲苯、DMF，加入N,N-二甲基乙酰胺定量稀释制成每1ml含100μg、45μg、45μg的溶液。样品溶液：准确称量约500mg样品于顶空进样瓶中，加10ml二甲基亚砜（DMSO）溶解，混匀，储存待用。程序/系统性试验：进样6次标准溶液并记录图谱来

3、进行评价。分离度:各个溶剂峰之间的分离度不小于1.5；相对标准偏差（RSD）:样品溶液中各峰面积RSD≤10.0%。计算方法：用标准溶液以外标法计算各溶剂含量。阿立哌唑CTD格式资料残留溶剂测定方法学验证总结溶剂验证项目乙醇甲苯DMF专属性任意相邻溶剂的分离度不得小于1.5检测限a检测限LOD定量限b定量限LOQLOQ浓度的重复性：RSD≤10.0%线性&范围c回归系数(r2):≥0.99范围：至少LOQ-指标150%的浓度精密度重复性d：RSD≤10.0%中间精密度e：RSD≤10.0%准确度f回收率80.0-120.0%方法耐用

4、性溶液稳定性：溶液于25℃室温放置12小时内，对乙醇、甲苯、DMF的测定影响不大柱流量：微小变化（4.5ml/min-5.5ml/min）对乙醇、甲苯、DMF的测定影响不大柱温微小变化（195℃-205℃）对乙醇、甲苯、DMF的测定影响不大进样口温度：微小变化（195℃-205℃）对乙醇、甲苯、DMF的测定影响不大检测器温度：微小变化（245℃-255℃）对乙醇、甲苯、DMF的测定影响不大更换同类型不同编号色谱柱后对乙醇、甲苯、DMF的测定影响不大a：根据信噪比约为3的响应浓度确定。b：根据信噪比约为10的响应浓度确定。c：在LOQ

5、浓度-不低于150%指标浓度的范围内取5个浓度点进行研究，线性关系以测得的峰面积对被分析物浓度的函数进行线性回归，以相关系数来体现良好线性关系。d：重复性是通过配制含有100%指标浓度的各溶剂的溶液，测定6次来验证的，以RSD来体现良好精密度。e：第二个分析员在不同日期单独建立系统，考察随机变动因素对精密度的影响，至少6次进样与重复结果共12次进样的RSD来体现中间精密度。f：准确度是通过在供试品中加入80%，100%，120%指标三个不同浓度各溶剂测得的回收率所得。阿立哌唑CTD格式资料具体的验证试验和结果：1、系统适用性空白溶剂

6、无干扰峰，系统适用性通过重复测定6次标准溶液中各溶剂的峰面积的RSD符合要求（RSD≤10.0%）。测试结果：表-2系统适用性测试结果进样顺序乙醇峰面积甲苯峰面积DMF峰面积标准溶液浓度123456平均峰面积RSD结论：在该方法中，6次标准溶液中各溶剂的峰面积的RSD分别为乙醇%、甲苯%、DMF%，符合要求（RSD≤10.0%）。空白溶液和标准溶液见典型图谱：图-1，22、专属性考察峰鉴别和选择性，要求：分别进样空白溶液和所有溶剂的定位溶液来确定所有残留溶剂，分离度测试溶液所得的色谱图中，任意二相邻的色谱峰之间的分离度不得小于1.5

7、。表-3分离度测试结果溶液名称溶液成分溶液浓度µg/mL保留时间（min）分离度乙醇定位溶液乙醇甲苯定位溶液甲苯DMF定位溶液DMF分离度测试溶液乙醇甲苯DMF结论：在该方法中，相邻溶剂峰之间的最小分离度为，符合要求（≥1.5）各定位溶液和分离度测试溶液见典型图谱：图-3，4，5，6，3、检测限和定量限对于工艺中可能存在的残留溶剂，检测限（LOD）和定量限（LOQ）是根据信噪比法来确定的，把已知浓度的溶剂储备溶液稀释到低浓度，测出的信号与空白处的信号（基线噪音）进行比较，算出能被可靠的检测出的最低浓度或百分比，以信噪比（S/N）约为

8、3时响应的试样浓度来确定检测限。定量限是通过考察各溶剂的信噪比为10左右的相应浓度来确定的，在该浓度水平，重复考察6个测试溶液，要求6次所得的色谱图中各溶剂峰的相对标准偏差不得大于10%，来证实定量限具有一定的精密度。测试结果阿立哌唑