低分子肝素研究进展

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1、低分子肝素研究进展李颖颖1，李京，王悦，范慧红2（中国食品药品检定研究院，北京100050）[摘要]低分子肝素是继肝素发展而来的新型抗凝血药。本文就低分子肝素的研究背景、结构与生物活性、制备技术、制剂研发动态等方面作一综述，并针对国内外低分子肝素的研究动态对今后低分子肝素的发展前景进行展望。[关键词]低分子肝素；进展TheresearchprogressofLowmolecularweightheparinLiYing-ying,LiJing,WangYue,FanHui-hong(NationalInstituteforFo

2、odandDrugControl,Beijing100050,China)[Abstract]Lowmolecularweightheparinisthenewtypeofanticoagulantsdevelopedbyheparin.Thepapersummarizedtheresearchbackgound,structureandbiologicalactivity,preparationtechnology,researchdevelopmentofpreparationoflowmolecularweighthep

3、arin,andsoon.Thepaperalsooutlookedthedevelopmentprospectoflowmolecularweightheparininconnectionwiththeresearchdynamicsoflowmolecularweightheparinbothathomeandabroad.[Keywords]Lowmolecularweightheparin;progress背景介绍肝素是一种酸性黏多糖，由Mclean[1]首先发现其抗凝作用，Brinkous等[2]证明了其抗凝血活性，

4、自20世纪30年代开始用于临床，经过70多年的临床研究，人们已对肝素的抗凝作用机理有了深刻的认识。随着对肝素的深入研究，特别是对以往认为无活性的低分子组分对Ⅹa因子和Ⅱa因子（凝血酶）的作用差异的认识，为开发低分子肝素提供了理论依据，20世纪70年代末，低分子肝素进入临床。[3]低分子肝素（Lowmolecularweightheparin,LMWH）是由普通肝素经物理、化学或酶解聚方法而得，分子量范围为3000～8000，具有较肝素更优的抗血栓活性，且与肝素相比，出血副作用少、生物利用度高、半衰期长、抗凝效果可以预测且无需实

5、验室监测，目前临床适应症不断扩大。历经几十年的发展，LMWH的研究已取得较大的进展。本文将就LMWH的结构与生物活性、生产制备技术、制剂的研发及质量标准作一综述。1.LMWH的结构与生物活性1.1结构LMWH的基本结构是由二糖重复单元（糖醛酸GluA和葡糖胺GlcN）通过1,4-糖苷键连接构成的线性硫酸化多糖。二糖单元中的糖醛酸构成有葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸两种，连接二糖单元的1,4-糖苷键有α、β两种构型，GlcN上的羟基可以硫酸化、乙酰化或以未保护的氨基形式存在。[4]此外，糖醛酸的组成和每个二糖单元的平均硫酸化取代度不同，

6、又由于LMWH末端结构的差异性，分子量的多分散性，硫酸根、羧酸根带来的高负电荷性等使LMWH作者简介1第一作者：李颖颖，女，硕士研究生，药物分析专业，电子邮箱：liyingying5988@163.com;2通讯作者：范慧红，女，博士，研究员，生化药品质量分析，电子邮箱：shenghuayaoshi@126.com.成为众多黏多糖中结构极其复杂的一种。对于LMWH的结构阐释，Choay等[5]提出了一种高亲和肝素的模型，同时分别列举了3种高亲和LMWH的糖单元数、分子量、作用机理及活性。分子量、硫酸化程度及其他因素与其生物活性

7、的紧密联系，并指出为彻底了解LMWH的生物[6]该结构的阐释也是基于对LMWH生物学活性的深入研究。石峰等[7]探讨了LMWH的化学结构、活性必须了解其精确结构。至今为止，LMWH的精确化学结构仍热是研究的重点与难点。1.2生物活性及应用进展LMWH结构的多样性赋予了其独特的生物活性多样性。LMWH在临床上主要表现为抗栓活性和抗凝活性的应用。抗栓活性依赖于特殊的戊糖活性中心，抗凝活性则不仅依赖于戊糖活性中心，还与分子量有关，至少需要18个糖单元长度才能使LMWH、ATⅢ和Ⅱa形成三元复合物发挥抗凝效果。此外，LMWH的抗炎、抗

8、肿瘤、抗病毒及其他新的生物学功能不断被发现。除抗凝抗栓作用外的其他生物活性研究也是国内外学者进一步开发LMWH的前景方向。如HainingTan等[8]发现用聚乙二醇和LMWH修饰的ES（内皮他丁）其抗内源性血管生成活性及抗肿瘤活性增加。这是将LMWH用作修饰剂的研究。Sat