慢性淋巴细胞白血病最新治疗进展

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1、慢性淋巴细胞白血病最新治疗技巧近十年慢淋治疗进展迅速。氟达拉滨、苯达莫司汀（bendamustine，Treanda）二种单克隆抗体-阿伦单抗和利妥西单抗（alemtuzumab、rituximab）治疗慢淋已获欧洲和/美国管理机构批准。几个新的单克隆抗体主要靶向CD20,CD23或CD40，也对细胞周期，凋亡途径，或白血病微循环【比如，Flavopiridol（夫拉平度，黄酮类抗肿瘤药），Oblimersen（属于反义寡核苷酸抗癌药，抗Bcl2拮抗剂），来那度胺（lenalidomide）】起作用，目前在临

2、床研究中实验这些新药。而且，随着减低强度的异基因干祖细胞移植经验增加，身体合适的病人可选择这种方法。另外，新的预后标志物可能影响治疗的选择。本文对当前慢淋不同种治疗进行总结。CLL具有明显不同病程的异质性疾病。CLL诊断后生存时间从数月到数十年。随着人们对CLL发病机理不断理解，我们开始揭示代表不同预后亚群的分子模式，同时制定预测临床经过的策略。另外，近十年设计出疗效高的治疗模式，完全缓解率达到50%，无需治疗时间5年以上（图1）。然而，CLL是经典的、年龄大的白血病类型，治疗根据身体状况及耐受联合化疗毒副作

3、用的能力。因此，CLL治疗现在越来越个体化，要求详细了解多种诊断和治疗选择。本文提供当今该领域令人激动和迅速变化的情况。单药治疗抑制细胞生长的药物氮芥类单药治疗作为一线治疗已有几十年了，而苯丁酸氮芥-瘤可宁作为CLL治疗金标准也几十年了[1]。即使今天，特别在身体状况差、年龄大的病人，选择这种药物也是适当的。瘤可宁有点是低毒性、费用低和口服方便；主要缺点是低到无的CR率（itslowtonon-existentCR）和延长治疗可能出现有些毒副作用，如长期全血减少、骨髓增生异常和继发白血病。图1，近十年间联合不

4、同种药物治疗慢淋进展。图显示关于慢淋一线治疗的报道最近随机研究，其大概的完全缓解率和总反应（见表1-3）。F=是氟达拉滨；C=环磷酰胺；R=利妥西单抗。在CLL中，目前使用三个嘌呤类似物是：氟达拉滨、喷妥司汀（pentostatin=2-脱氧可福霉素）和克拉曲滨（2-氯脱氧腺苷，cladribine）。氟达拉滨是三种药物中研究最好的。与其它含有氮芥或可的松类方案比较，氟达拉滨单药治疗有更好的总反应（OR）率[2-4]。与其它常规方案相比，如CHOP，CAP（CTX,多柔比星，强的松），或瘤可宁，氟达拉滨诱导更

5、高缓解和较好的完全缓解（7%-40%）,但是单药治疗没有改善总存活情况（OS）[4-7]。同样地，与瘤可宁加强的松比较，拉曲滨单药治疗有较高CR率(47%vs12%)，但是没有延长生存期[8]。更近的是苯达莫司汀（bendamustine），这药用在德国已经30年，在随机临床研究中与瘤可宁联合使用（表1）[9]。OR和无进展存活率苯达莫司汀分别为67%和22个月，瘤可宁分别是30%和8个月(二者P<0.0001)。2008年，苯达莫司汀治疗CLL获得FDA批准。而所有这些研究（表1）表明：由于病人体质差或年龄

6、大，多药联合治疗与瘤可宁单药应用相比，多药治疗可能导致更多的骨髓毒副作用，但是不能够获得更多益处，所以单药治疗代替老的标准治疗，单药治疗也成为这类病人主要方法。这些药物单药使用比单药瘤可宁能更积极起作用，而它们治疗CLL的确切作用仍需进一步研究。单克隆抗体抗-CD20利妥西单抗单药治疗CLL效果比滤泡淋巴瘤差，除非大剂量应用[10-11]。相反，利妥西单抗联合化疗治疗CLL疗效很好（见下）。重组、完全人源化、抗CD52单抗-阿伦单抗单药治疗进展期或难治CLL，反应率33%-53%，中位反应时间持续8.7-15

7、.4个月[12-14]。研究表明：具有高风险基因标志物的CLL病人，如del(11q)和/或del(17p)]和P53突变，阿伦单抗治疗有效[15-16]。对具有预后差特征的CLL病人，阿伦单抗是合理的选择。最近有一项瘤可宁与阿伦单抗前瞻性、随机研究（表17）[17]。阿伦单抗获得比较高的OR和CR率(P<.0001)，优越的PFS，疾病进展和死亡风险降低42%，及疾病进展中位时间延长(P=.0001)。因此，该药作为CLL一线治疗最近获得FDA批准。表1，单药治疗：新药与瘤可宁随机对照研究参考文献方案N中位

8、年龄，岁进展阶段，%*ANC，3-4级毒性，%CR,%OR,%PFS,月Rai[4]F179643927206320Clb19362411943714Eichhorst[61]F9371†36**1277219Clb10070†40**1205118Hillmen[17]A149593441248314.6Clb14860332525511.7Knauf[9](更新)B1626328**233168