儿童肺动脉高压治疗新进展

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1、儿童肺动脉高压治疗新进展肺动脉高压（PAH)是肺动脉高压最常见的类型。PAH患者平均肺动脉压力（mPAP）和肺血管阻力（PVR）升高，从而导致右心衰以及最终死亡。PAH的预后不良，未治疗成年患者中位生存期仅为2.8年，儿童预后更差。PAH是少见病，成人患病率为6.6~26/1,000,000，儿童患病率为20/1,000,000。PAH的病理生理机制尚不明确，但血管内皮功能紊乱而造成舒血管抗增殖物质水平降低，缩血管促增殖物质水平升高是形成PAH的重要因素。在过去的几十年研究中发现调控肺动脉压力主要通过三条经典途径：前列环素，一氧化氮途径，内皮素1途径。据此研究出

2、治疗PAH的三大经典药物：前列环素类药物，磷酸二酯酶抑制剂-5（PDE-5抑制剂），内皮素受体拮抗剂(ERAs)。PAH药物可以改善成人患者生存率。儿童PAH同成人PAH在很多方面存在不同，50%的儿童PAH患者有先天性心脏病，而结缔组织病、门静脉高压以及药物引起的PAH在儿童中较少见。儿童IPAH患者临床上最常出现晕厥，而成年患者最常出现心衰。但由于缺少针对儿童PAH可信的研究数据，目前仍没有针对儿童PAH的诊疗指南。针对该问题，荷兰罗宁根大学医疗中心小儿心脏科WillemijnMHZijlstra教授在7月出版的Expertreviewofrespirato

3、rymedicine杂志上发表了该篇综述。一般治疗一般治疗包括：抗凝治疗，氧疗，接种流感或者肺炎链球菌疫苗钙通道阻滞剂研究证明钙通道阻滞剂（CCB）可以改善少数（7%）成年IPAH患者的生存状况。心导管检查中急性血管反应试验为阳性的患者对CCB药物治疗有效。普遍认为儿童IPAH患者对CCB的应答要比成年患者高。但对此研究报告数据的波动范围大(8%~56%)。成人药物应答状态的标准是由Sitbon教授等制定的。儿童的标准则是由Barst教授等制定的。但是如果成人和儿童应用同一标准，两个年龄组会表现出相似的应答比例。由于应答者可能在一段时间后对CCB类药物表现无应答

4、而需要进一步治疗，所以应答者需要经常接受血液动力学以及临床有效性评估。鉴于CCB类药物的副作用，1岁以下的患儿不建议使用该类药物。前列环素类前列环素具有舒张血管、抗增殖、抗凝的生理作用。PAH患者体内前列环素水平下降。前列环素类药物是第一代PAH药物。该类药物的副作用包括潮红、下颌疼痛、腹泻、恶心和头痛。这些副作用都与药物造成全身血管扩张有关。由于给药途径产生的副作用也很常见，包括：静脉注射时出现的静脉导管感染；皮下给药时出现的注射部位疼痛；吸入给药途径出现的支气管痉挛、胸疼和咳嗽。依前列醇优点：（1）可以改善了成年及儿童PAH患者的临床症状、血流动力学状况和生

5、存率。（2）可以用于包括婴儿和幼童在内的各个年龄阶段的患者。缺点：（1）半衰期较短且在室温下不稳定。（2）通过中心静脉置管给药时有产生导管内血栓的风险，更严重的是会有发生静脉导管感染。存在先天性心脏病的患者以及存在右向左分流的患者会因此出现系统栓塞并发症。（3）突然停药会导致肺动脉压力的致命性反弹。曲罗尼尔优点：（1）半衰期较长且室温下化学结构较稳定。（2）可以通过皮下注射、口服和吸入途径给药。皮下注射、静脉注射以及吸入给药途径可以改善成年患者的运动耐量、临床状态以及血流动力学状态（TRIUMPHtrial）。静脉注射以及皮下注射给药途径可以改善生存率。口服曲罗

6、尼尔单药治疗12周可以改善PAH成年患者的运动耐量。但是也有研究证明在使用PDE-5抑制剂和/或ERA类药物的基础上口服曲罗尼尔治疗16周后对运动耐量无明显改。缺点：注射部位出现疼痛和感染，皮下注射一般不应用于儿童。曲罗尼尔应用于儿童的数据很少。有两项小规模研究证明，在原治疗基础上添加曲罗尼尔（皮下注射或者吸入）治疗可以改善临床和血液动力学状况，并且没有明显副作用。贝前列环素贝前列环素是最早改善成年患者临床症状及血液动力学状态的前列环素类药物。但是在长期随访过程中，该药物的疗效逐渐减弱消失(ALPHABETtrial)。伊洛前列素伊洛前列素是一种常用的吸入类前列

7、环素类似物。药效需要在开始用药至少一年后发挥作用（AIRandSTEPtrials）。有研究表明该药物同样可以改善儿童患者临床症状。当非静脉注射途径用药的患者病情加重时，改用或者加用静脉注射用药仅仅可以改善小部分患者的临床症状。内皮素受体拮抗剂PAH患者血液中内皮素-1水平升高。人体内有两种内皮素-1的受体：内皮素A受体和内皮素B受体。两种受体可促进血管收缩、促进炎性反应、促增殖。内皮素B受体也存在于肺动脉内皮细胞并且可以调节血管收缩、激活抗增殖物质。ERA类药物选择性拮抗内皮素A受体或者同时阻滞两种受体。目前并没有研究证明双受体拮抗药物优于单受体拮抗药物。ER

8、A类药物主要的副作用是肝