心房重构与心房颤动新进展

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1、心房重构与心房颤动新进展首都医科大学附属世纪坛医院作者：杨水祥　崔淯夏心房颤动（AF）是引起心血管发病和死亡的重要原因。房颤是常见的由一系列心脏疾病引起心房重构的终点事件，其本身也能引起心房重构从而促进心律失常的发展。随着人们对心房重构的机制及其在房颤进展中作用的逐渐认识，对离子通道调控机制和作用靶点的研究也有了较深入的发展。本文将重点综述这方面的进展。对房颤重构的新认识导致房颤的4个重要病理生理机制包括：电重构、结构重构、自主神经调节改变和Ca2+处理异常。房颤引起的心房重构增加了心脏对房颤的易感性和房颤的持续性。心房颤动（AF

2、）是引起心血管发病和死亡的重要原因。房颤是常见的由一系列心脏疾病引起心房重构的终点事件，其本身也能引起心房重构从而促进心律失常的发展。随着人们对心房重构的机制及其在房颤进展中作用的逐渐认识，对离子通道调控机制和作用靶点的研究也有了较深入的发展。本文将重点综述这方面的进展。对房颤重构的新认识导致房颤的4个重要病理生理机制包括：电重构、结构重构、自主神经调节改变和Ca2+处理异常。房颤引起的心房重构增加了心脏对房颤的易感性和房颤的持续性。房颤的这种自我增强的特性就是我们经常所说的“房颤产生房颤”。心房局部的异位冲动能够通过基质折返来触

3、发或维持房颤的发展，该基质有适宜折返和诱发并维持房颤的条件。房颤为不规则的心房节律，奇怪的是，它可以通过规律的激动源（有时也叫驱动源）来维持。无论是快速的异位冲动或单个快速旋转的折返环路，都可因为心房的空间异质性“颤动传导”而引发房颤。这种“颤动传导”的持续性和传导性之间的平衡决定了房颤的诱导和维持的基础。下面将重点讨论心房重构促进房颤发生的机制进展。电重构心房的电生理特性是由离子通道、离子泵和离子交换决定的，均可因重构而发生改变。目前认为，电重构的重要组成部分包括下调的L型Ca2+电流（ICaL，由Ca2+通道转运[LTCCs]

4、）、整流K+电流（IK1）和结构性乙酰胆碱调节的K+电流（IKAch），以及可连接心肌细胞电活动的缝隙连接蛋白半通道的异常表达与分布。电重构是容易折返的基质。ICaL通道的下调心房肌细胞中的Ca2+处理包括，Ca2+通过动作电位（AP）的去极化进入LTCCs，触发肌浆网（SR）中大量Ca2+的二次释放，Ca2+储存则通过肌浆网中的Ca2+释放通道，即兰尼碱受体（RyR2s）。这种Ca2+诱导Ca2+释放可导致肌丝运动/细胞收缩。肌浆网中的Ca2+释放通过RyR2s通道进入细胞质，Ca2+摄取通过肌浆网Ca2+-三磷酸腺苷（SERC

5、A2a）进入肌浆网，两者的平衡可调节肌浆网中Ca2+的储存。在基本条件下，受磷蛋白（PLB）亚基可抑制SERCA2a的功能。大部分肌浆网中的Ca2+绑定于缓冲隐钙素，当肾上腺素刺激或细胞的Ca2+负荷时，Ca2+/钙调蛋白2（CaMKII）和蛋白激酶A被激活，使RyR2s（增加它们的开放概率）和PLB（使它脱离SERCA2a且不再抑制其功能）磷酸化。该系统在急性应激增加了心脏做功的情况下发挥作用，持续的Ca2+负荷和CaMKII的激活引起异常舒张的RyR2Ca2+释放。释放的Ca2+需经过跨膜的挤压，通过Na+/Ca2+交换（NC

6、X），NCX携带的内向电流可导致复极4期膜去极化，即延迟后除极（DADs）。房颤时，快速的心房率导致细胞内Ca2+的积聚，使稳态防御机制对抗慢性Ca2+超载。Ca2+依赖磷酸酶/活化的T细胞核因子（NFAT）系统紧接着被激活。NFAT转位进入核内，抑制基因编码Cav1.2LTCCs（CACNA1C）的转录，减少ICaL。减少的ICaL降低内向Ca2+电流，缩短了AP平台期及AP时限（APD），从而易于促进折返。IK1通道的上调IK1是心脏重要的内向整流电流，决定膜静息电位和终末3期复极，主要是由Kir2.1亚基组成。内向整流钾电流

7、如IK1是维持房颤折返的重要决定因素；IK1在房颤中上调。另一个重要的内向整流电流，IKAch，可调节乙酰胆碱的作用，加强迷走神经激活，通过空间异源性增加内向整流电流，缩短APD，促进房颤的发作和维持。IKAch激活是通过改变蛋白激酶C对IKAch功能的调节，由房颤诱导的心房心动过速和Ca2+负荷所致。小电导Ca2+-活化K+通道的上调小电导Ca2+-活化K+通道由基因KCNN1/KCNN2/KCNN3编码，可被增加的细胞内Ca2+水平激活。KCNN3单一核苷酸多态性与房颤的发病率相关联。最近研究表明，快速心房激动如房颤，可以上调

8、小电导Ca2+-活化K+通道的表达，从而有利于房颤的维持，并通过缩短APD保持房颤的易感性。此外，非心肌细胞如成纤维细胞（通过纤维化）、平滑肌细胞（心脏血管的改变和/或高血压）和神经元（改变自主调节）的小电导Ca2+-活化K+通道，对促进房颤的发生