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1、细胞凋亡（APOPTOSIS）一.细胞凋亡的研究历史1.凋亡概念的形成和形态学的研究(1972）1972年Kerr等在英国癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡(apotosis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。Kerr等在研究肝缺血时注意到两种不同的细胞死亡形式。第一种,细胞膜解体、细胞器形态改变、溶酶体消失即坏死,而第二种则细胞膜完整、细胞器形态完整、染色质固缩、核碎裂。细胞最终自行分割为若干外膜完整的小体。Kerr根据这些表现套用希腊语描写树叶凋落的名词apoptosis(凋亡)(apo:away,from
2、离开;ptosis:falling落下)来命名这种细胞死亡形式。2．DNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。(1987）3.蛋白质水解酶活化的研究(1995)4.细胞膜的变化(1997)5.线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-)1)相关基因及调控2）信号转导3）各种分子及其相互作用及相互关系4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。在发育过程中及成熟细胞中，部分细胞死亡是正常过程，(Glicksmann,1950)。这种正常的细胞死亡是动物细胞的基本特性，它发生在大部分发育中的组织，许多组织整个生命过程中都存在正
3、常的细胞死亡。1964年Lockshin和Williams等在研究昆虫变态时便注意到一些细胞按明显的规律的预定程序死亡,从而提出程序性死亡(programmedcelldeath)这一概念。二.概念细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一
4、个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。近年来认为程序死亡是指发生在部分正常生理性稳定的内环境，特别是在胚胎发生中的死亡，这对正常细胞更新及在发育过程中重整模式是必要的。因此，程序性细胞死亡代表的不是细胞对外来损伤的效应，而是对激素、生长因子及离子内环境稳定改变的反应。Kerr等根据绝大部分哺乳类动物细胞的程序性死亡过程中其超微结构改变与凋亡相似,认为所有程序性死亡都是通过凋亡实现的。他们这一假设后来被广泛接受。另外一些学者认为程序性细胞死亡是一种由细胞特定基因调控的细胞自杀过程,是功能性概念,而细胞凋亡是形态学概
5、念。细胞的主动性死亡都同时符合程序性细胞死亡和细胞凋亡的定义,以致许多学者把凋亡及程序性死亡两个名词等同使用。但Wylie（1984）观察到一些确定是程序性死亡的细胞只表现少数目前已被公认的凋亡过程的特点,其后不少报告进一步证实某些细胞表现出明显不同于凋亡过程的程序性死亡,虽然这两种不同类型的死亡都需要特殊信息启动,都需要有新的基因表达,但一旦细胞开始进入死亡程序,其过程便有差异,例如T细胞的死亡属于凋亡,其特点是膜肿胀,染色质凝聚于边缘,染色质DNA断裂成碎片;但神经细胞的程序性死亡却不出现这些特点,而是表现膜皱陷,
6、核固缩,DNA保持不变。对这两种不同的表现有两种解释:一种认为凋亡可能包括若干不同的过程,而T细胞与神经元的凋亡可能各代表其中的一种;另一种解释是认为神经元并不进行凋亡,而是执行另一种不同的分子机制。还有一些学者认为可能存在一种以上的调控程序性死亡的途径,而凋亡可能是其中的主要途径。程序性细胞死亡的基因性程序的本质是特殊的定时自杀，而凋亡则可被多种外源因素及病理因素所诱发，故弄清程序性细胞死亡与凋亡的关系是必要的。凋亡是指一种特殊形式的细胞死亡，并已从形态学和生物化学角度对其特点予以界定，看来把细胞凋亡与程序性细胞死亡
7、这两个名词完全等同是不恰当的,有必要对二者的异同及关系进一步深入研究。三.细胞凋亡的生物学特征形态学变化生物化学变化DNA片段化大分子的合成tTG（组织转谷氨酰胺酶）的积累并达到较高的水平。细胞凋亡的形态特征（1）凋亡的起始；微绒毛的消失，细胞间接触的消失，与周围的细胞脱离，细胞质中，线拉体大体完整，染色质固缩，（2）细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C到胞浆，膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，（3）凋亡小体的形成。核膜核仁破碎，核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的
8、细胞膜所包围。（4）凋亡小体逐渐被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。细胞凋亡与细胞坏死的区别特征细胞凋亡细胞坏死诱导因素生理及弱刺激强烈刺激受累范围单个细胞丢失成群细胞死亡膜完整性保持到晚期早期即丧失细胞体积减少、固缩增大肿胀染色质凝聚成半月形稀疏成网状细胞器无明显变化肿张破坏溶酶体保持完整破坏外溢细胞形状形成凋亡小体破裂成碎片基因组
