光动力免疫疗法在肿瘤治疗中的研究进展

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1、光动力免疫疗法在肿瘤治疗中的研究进展：林晓岚,黄慧芳,林东红【关键词】光动力疗法免疫疗法肿瘤　　光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）是近年来颇受各国学者重视的一种癌症新疗法。这种疗法是利用某些染料类光敏物质在癌组织中积聚的浓度高于周围的正常组织,在激光等照射下可产生对细胞有破坏作用的单线态氧（singletoxygen）及自由基的特性,从而干扰肿瘤细胞的生长并导致死亡。目前PDT已在临床上得到了较广泛的应用,一些光敏剂已被某些国家批准作为PDT药物,成千上万的癌症患者接受了PDT,并取得了很好的疗效。目前PDT主要应用于实体

2、肿瘤的治疗,对某些晚期肿瘤、复发肿瘤和一些不适合手术的肿瘤,PDT也是一种有效和简便的姑息治疗手段。为了有效控制和根治恶性肿瘤,光动力学疗法与其他传统治疗手段联合的技术已逐渐被接受。近年有研究显示,PDT能激发宿主体内的免疫反应,而PDT和免疫治疗联合应用,能够提高和改善PDT诱发的抗肿瘤免疫反应,在肿瘤的治疗中起到重要的作用。目前这些方面的研究仍处于临床前期的动物实验阶段,现对光动力疗法联合免疫治疗的研究进展作一综述。　　1光动力学疗法的抗肿瘤作用　　1.1直接杀伤肿瘤细胞光动力疗法与传统的手术、化疗和放疗等肿瘤治疗手段相比,具有双重性选择的独特

3、优点。首先,肿瘤组织能够选择性的储留光敏剂;其次,只有在光辐照的情况下,储留在组织中的光敏剂才能和组织中的氧分子发生生化反应产生对细胞具有毒性的活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）,其中单态氧被一致认为是Ⅱ型PDT中最主要毒性物质,它们对细胞的破坏作用,将直接导致病变细胞发生坏死或凋亡。　　1.2损伤血管效应肿瘤细胞的活力依靠血管供应的大量营养,PDT能损伤与肿瘤相关的脉管系统,导致肿瘤缺血性死亡,因此催生了抗血管光动力疗法（antiangiogenicPDT）——一种很有前景的治疗肿瘤的手段。如果在血管内光敏剂的浓度峰值

4、期内照光,能够导致微血管损伤,病灶内供血不足,从而使细胞发生坏死或凋亡。　　1.3抗肿瘤免疫效应1996年,Korbelik等[1]用正常的BALB/c小鼠和免疫缺陷的小鼠比较了PDT对肿瘤的长时效应,发现肿瘤的复发更多的发生在免疫缺陷的小鼠中。在从有免疫活性的BALB/c小鼠中移植了骨髓后,肿瘤复发率明显降低。说明PDT通过直接作用机制杀灭大多数肿瘤细胞后,仍需要免疫反应去清除剩余的癌细胞。Gollnick等[2]发现PDT后的肿瘤细胞本身就有很强的免疫原性,可激发特异性免疫反应。将PDT治疗后的肿瘤细胞制成匀浆液,接种于裸鼠体内,在没有任何免疫

5、佐剂的情况下,可抑制同一种肿瘤细胞株的生长,但不能抑制其他肿瘤细胞株的生长。　　2PDT的抗肿瘤免疫机制　　目前的研究和应用的结果显示,PDT没有放疗和化疗那样明显的抑制机体免疫功能的副作用。相反,PDT可能诱导有益于治疗的抗肿瘤免疫反应,其抗肿瘤免疫的机制也包括细胞免疫和体液免疫。　　2.1细胞免疫　　2.1.1中性粒细胞中性粒细胞是PDT后最早到达肿瘤治疗部位的免疫细胞,其数量在骨髓、外周血以及肿瘤的治疗部位迅速增高,在PDT的抗肿瘤效应中发挥重要的作用。Sun等[3]发现PDT后中性粒细胞的活性在肿瘤的治疗部位增强,且肿瘤组织周围的中性粒细胞

6、表达有MHCⅡ分子,说明中性粒细胞可能作为抗原提呈细胞参与PDT的抗肿瘤效应。　　2.1.2自然杀伤细胞HendrakHennion等[4]应用GM1抗体去除小鼠体内的NK细胞后,PDT抑制肿瘤生长的作用减弱,这提示NK细胞参与PDT的抗肿瘤效应。但用PDT治疗后的荷瘤小鼠脾内的NK细胞体外作用于肿瘤细胞发现,NK细胞不能杀伤肿瘤细胞,则说明NK细胞可能是由PDT的杀肿瘤细胞作用间接激活的。此外他还证实了NK细胞也参与PDT抑制肿瘤复发的作用,NK细胞可能通过分泌抗肿瘤细胞因子(如IFNγ、IL1、IL2和TNFα)和抗体依赖性细胞介导

7、的细胞毒性作用(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC)抑制肿瘤的复发。　　2.1.3抗原提呈细胞体内重要的抗原提呈细胞有巨噬细胞、树突状细胞(DC)、B细胞等。这类细胞可摄取、加工、处理抗原,并将抗原信息提呈给淋巴细胞,从而启动特异性免疫应答。Reiter等[5]发现PDT并不能直接激活巨噬细胞,而是其杀伤肿瘤细胞的作用间接激活了巨噬细胞的活性。实验发现,用二氧化硅微粒阻滞巨噬细胞的抗原提呈功能,可明显降低PDT的治愈率,这表明巨噬细胞的抗原提呈功能在PDT中发挥重要作用。Jalili等[

8、6]发现DC可有效地吞噬被光毒性反应杀伤的肿瘤细胞,并将肿瘤抗原提呈给初始T细胞后使之激活,同时产生大量白细胞介素12(