痫性发作后的神经再生研究进展

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1、痫性发作后的神经再生研究进展【关键词】痫性发作;神经再生传统观点认为，中枢神经系统缺乏再生能力，创伤和癫痫等病理过程引发的神经元丢失等病理改变无法逆转。一些细胞增殖标记物如5溴2脱氧尿嘧啶核苷(5bronmodexyuridine,BrdU)及逆转录病毒的应用，使得人们发现在啮齿类动物的中枢神经系统内至少有两个区域存在神经再生（neurogenesis）能力：齿状回颗粒细胞下区（SubgranularZone，SGZ）和侧脑室下区（SubventricularZone，SVZ）。体外实验已经证实上述两个神经再

2、生区的部分细胞具有自我更新和多向分化潜能等干细胞所具有的特点，故又被称为成体神经干细胞（Adultneuralstemcell）或神经前体细胞（NeuralProgenitorcells）。啮齿类动物中，齿状回SGZ的神经再生能力终身存在，但随着年龄的增长而逐渐减弱［1］。体内神经干细胞的发现为内源性调控神经再生促进癫痫等神经系统疾病造成的脑损伤的结构和功能恢复提供了全新的理论基础和治疗策略。　　1痫性发作后神经再生的部位　　　　目前很多研究发现，无论是电刺激或化学刺激诱导的单纯惊厥和/或癫痫持续状态，还是无惊厥发作

3、的轻微脑电活动增加均可以使SGZ的神经再生增加［1］，此外侧脑室下区和杏仁核及其周围的皮质在惊厥后亦表现出神经再生现象［2］。齿状回新生的神经前体细胞在首次痫性发作后逐渐向颗粒细胞层迁移，在该过程中有80%～90%分化为颗粒细胞［3］，还有部分细胞迁移至齿状回的门区［4］。但是有人在海人酸侧脑室注射诱导的颞叶癫痫模型中发现SGZ的神经再生能力受到不可逆的抑制［5］，该差异的出现可能与发作后神经再生的微环境的破坏和特定细胞之间的接触丧失及动物模型的不同有关。　　　　此外，Parent等在痫性发作前采用脑立体定位仪定位注

4、射逆转录病毒载体介导的绿色荧光蛋白基因转染标记SVZ处于分裂期的神经前体细胞，在痫性发作后1～2周内，SVZ区的GFP阳性细胞明显增殖，而且向CA1和CA3区迁移，且分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞［6］，这可能与来自于损伤海马结构释放某些细胞因子产生的化学信号作用有关。　　　　近来，Hess等［7］学者相继发现一些外周组织的细胞可以分化为具有神经元特征的细胞，而长时程的惊厥发作可以使血脑屏障受损，故海马结构中出现的新生神经元不排除来自外周细胞迁移分化而来，Hellsten等［8］就在电刺激诱导成年大鼠惊厥模型中发现

5、BrdU标记的内皮细胞同神经前体细胞混杂出现在分子层、颗粒细胞层、颗粒细胞下层和门区。　　2痫性发作后新生神经元的功能　　　　新生神经细胞有无功能及发挥何种功能是影响成体神经干细胞临床应用的关键因素。动物实验已经发现，这些新生的神经细胞在惊厥发作后，经过一定的时间，能与周围的神经细胞发生功能上的整合［9］。这些神经前体细胞在分化成熟过程中，树突变得逐渐复杂，而且伸入分子细胞层，同时，还表达一系列特征性标志物：doublecortin，collapsinresponsemediatorprotEin4（CRMP4），

6、PSANCAM，calretinin等［10］。OverstreetCEGFP转基因小鼠惊厥模型，发现惊厥本身促进了新生神经元与周围神经细胞的功能整合，在匹鲁卡品诱导惊厥发作后5～16d，来自中穿行通路的刺激能诱发新生颗粒细胞产生由NMDA和AMPA受体介导的兴奋性动作电位，而正常对照组的新生颗粒细胞无此现象，其树突发育水平也较惊厥组低［1］。有人用戊四氮诱导大鼠惊厥持续状态发作后33d，再次给予相同剂量的戊四氮诱导第二次发作，结果显示首次发作后增殖的神经前体细胞大多已发育成熟，而且与其周围的颗粒细胞一样，表达

7、神经元被激活的标记蛋白Fos蛋白和谷氨酸脱羧酶67，提示新生神经元在分化成熟后，能与海马内原有的神经网络进行功能整合，对刺激产生反应［12］。在海人酸和戊四氮诱导惊厥模型后的2～5周内，亦有大量的新生颗粒细胞表达cfos基因蛋白产物，而且其中的80%对突触刺激有反应。这提示惊厥后，大部分新生神经元可以整合到海马神经环路中，并且具有一定的功能［13］。体外研究也证实了这一点，Song等将脑来源神经前体细胞与胶质细胞体外共培养发现部分前体细胞分化成具有细胞电活动的神经元，而且还可以形成神经网络［14］。　　对于痫性发

8、作后，整合到周围神经网络的新生神经元的功能目前尚有争议，这些新生的神经细胞是增加还是降低自发放电的易感性还不清楚。大多学者认为反复自发性发作痫性与初始发作后的神经纤维芽生导致颗粒细胞之间形成异常的联系产生的兴奋性反馈有关。有人认为痫性发作后体内新生的神经细胞参与了这种异常兴奋的形成。Pierce等［15］运用免疫电镜技术发现芽生的神经纤维也与门