两例脆性x综合征系谱分析和遗传咨询

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1、两例脆性X综合征系谱分析和遗传咨询【摘要】目的探讨脆性X综合征先证者临床表现，探讨系谱遗传特点，对家系成员进行遗传咨询，避免或减少患儿出生。方法通过临床检查与细胞遗传学检查相结合的方法筛查和诊断患者，通过家系调查并绘制系谱图进行系谱分析、遗传咨询和生殖干预。结果脆性X综合征在临床表现、细胞遗传学特点及遗传规律上均有独特之处，为临床遗传咨询、生殖干预提供了重要参考价值。结论系谱分析提示脆性X综合征表现为X连锁隐性遗传方式；对患者及携带者进行生殖干预对减少患儿出生意义重大。【关键词】脆性X综合征临床表现细胞遗传学检查系谱分析遗传咨询脆性x综合征(fragileXchromosome,Fra

2、X)是由于X染色体畸变导致的以智能低下为主要表现的染色体病。本文就脆性x综合征的临床特点、细胞遗传学特征以及遗传规津进行分析，以期为临床上早期诊断、遗传咨询和生殖干预提供参考依据。1对象与方法1.1对象2个脆性x综合征家系共计38名成员，首先根据临床表现筛查，再经细胞遗传学方法确诊患者5例；2名先证者皆为男性。1．2细胞遗传学检查采用缺乏叶酸199培养基，低浓度小牛血清，低细胞密度，大剂量5－氟尿嘧啶核苷（Ｆudr）进行外周血淋巴细胞培养，诱导脆性X表达，制作染色体标本，Giemas染色，于镜下计数脆性X染色体所占比例〔至少计数100个细胞），脆性X阳性表达率≥4％即可诊断为FraX。

3、2结果2例FraX先证者临床表现及细胞遗传学结果。3讨论3.1FraX的临床特点脆性X综合征是最常见的遗传性智力低下性疾病之一，是导致人类智力低下的第二位重要的染色体病，仅次于先天愚型，临床上以男性发病为主，核型为46，Fra（X）Y。在人群中，男性中的FraX频率为1/1000，男性发病率为1/1250；女性中FraX频率为1/700（约70%无症状，30%轻、中度智力障碍），因此，FraX基因的总频率为1/850。患者的主要症状是中重度智力低下，头大、长脸、方额、下颌大而突起、大耳朵、大睾丸，有语言障碍，性情孤僻等。有些女性FraX携带者可有轻或中度智力障碍，一般认为是由于该女性携

4、带者的两条X染色体中，正常X染色体随机失活，有异常的X染色体具有活性的结果。3.2FraX的遗传特点详细调查并追踪家系1，结合基因分析，发现先证者Ⅲ2的致病基因来自母亲Ⅱ3，Ⅱ3的致病基因来自其父Ⅰ1。Ⅱ3和Ⅰ1均无异常表现，其中Ⅰ1称为表型正常的男性传递者，他所具有的FraX基因只是处于前突变阶段，前突变不会致病，但有发展成全突变基因的潜能。Ⅰ1的女儿Ⅱ3获得了该基因，表型仍然正常，但Ⅱ3在胚胎发育和卵细胞发育过程中，使前突变发展成了全突变，因而传递给儿子时儿子便发病，传递给女儿时女儿便为女性携带者，追踪Ⅲ3个体也为携带者。家系1的分析结果表明FraX具有独特的遗传方式，FraX基因

5、的前突变和全突变是发病的根本原因[1]。家系2中第Ⅱ代个体均正常，第Ⅲ代发病3人，均为男性，女性全部正常，表现出交叉遗传，以男性患病为主且症状重，属于典型的X连锁隐性遗传方式，并推测男性致病基因来自携带者母亲。3.3FraX早期诊断与遗传咨询FraX临床表现多样，并且有高发病率、低诊断率、确诊后无特效治疗等特点，所以临床医生必须提高对本病的诊断意识，根据临床表现、细胞遗传学检测以及家系分析结果进行初步筛查，力争早期诊断并进行有效的遗传咨询，以期减少或避免该病患儿的出生。在临床实践中凡具有下列2项临床表现的可疑病人，均可作为初筛对象进一步进行细胞遗传学检测。①先天性智力低下。②行为异常，

6、如性格孤僻、胆怯、忧郁，行为被动，语言障碍，青春期前多动、学习能力差等。③特殊体征，如长脸、方额、前额突出、大耳、高额弓、嘴大唇厚、上门齿长、下颌大而前突，巩膜呈淡蓝色，青春期后发育成大睾丸；尤其是大耳（成人耳长大于4cm即为大耳）、大睾丸（按照常规计算睾丸体积方法，青春期前＞4cm3,青春期后＞25cm3即为大睾丸）在检查中有重要地位。④家族史阳性，患者主要为男性，X连锁隐性遗传。⑤常规染色体检查正常，但Xq27～Xq28处可检出叶酸敏感性脆性位点[2]。有条件者建议进一步作基因检测确诊。3.4生殖干预3.4.1胎儿性别的选择。脆性X综合征主要为X连锁隐性遗传病，根据交叉遗传的特点，

7、男性病人应选择性生育男婴，女性携带者应选择性生育女婴。通过对家系2进行生殖干预，在第Ⅳ代中最大限度地避免了患儿的出生；家系2中Ⅲ4个体所生儿子为患者，是因为其不听劝阻也不做产前诊断所致。3.4.2产前诊断。具有中度智低的女性患者生育，要利用羊水细胞、绒毛细胞的染色体或DNA检查进行产前诊断，结果阳性，建议流产，避免FraX向后代传递。男性病人的姐妹为携带者的概率高达50%，产前也应做胎儿X染色体脆性试验。3.4.3群体筛查。据统计，人群中Fra