内毒素-脂多糖结合蛋白与杀菌通透性增加蛋白研究进展

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1、内毒素/脂多糖结合蛋白与杀菌通透性增加蛋白研究进展【摘要】　　内毒素所致的内毒素休克和多器官功能衰竭是导致革兰阴性菌感染患者死亡的重要原因，内毒素结合蛋白（endotoxinbindingprotEin，EBP）及其受体系统在机体识别和调控内毒素作用中起重要作用，通过其增敏或抑制作用而发挥生物学效应，本文就脂多糖结合蛋白（lipopoysacchridebindingprotEIn，LBP）与杀菌通透性增加蛋白（batericidalpermeabilityincreasingprotein，BPI）的特性、相互关系及研究进展作一综述。【关键词】脂多糖结合蛋白；内毒素结合蛋白；杀菌通透性

2、增加蛋白；内毒素血症　　脂多糖(lipopolysacchride，LPS)是革兰阴性菌细胞壁外膜的主要成分[1]，近年研究证明，内毒素结合蛋白(endotoxinbindingprotein，EBP)及其受体系统在机体识别和调控内毒素作用中起重要作用，内毒素通过其增敏或抑制作用而发挥生物学效应，其中脂多糖结合蛋白(lipopolysacchridebindingprotein，LBP)与杀菌通透性增加蛋白(bactericidalpermeabilityincreasingprotein，BPI)起到关键作用[2]，LBP与BPI均为脂质转移和脂多糖结合蛋白家族成员，尽管结构有许多相似

3、之处，但功能却截然不同[3]。本文就LBP和BPI的特性、相互关系及研究进展作一综述。　　1脂多糖结合蛋白(LBP)　　1．1LBP的生理特性　　LBP属糖蛋白，其相对分子量约为60×103，肝脏是其合成和分泌的主要场所，但其他脏器如肺、肾、心、脾及肠上皮细胞也有不同程度的表达。不同哺乳动物种属间LBP存在一定的差异性。LBP耐热性差，50℃以下活性尚稳定，在53~56℃之间约丢失50%的活性，如小鼠LBP在59℃时，其活性几乎完全丧失；人LBP在56℃30min活性可丢失70%。　　1．2LBP的生物学效应　　LBP的体外实验提示，机体在炎症反应初期通过正常血浆中少量的LBP增敏LPS

4、，从而激发机体的炎症反应。临床上内毒素休克、内毒素血症、多器官功能不全时病人血浆中的内毒素浓度差异较大，提示体内存在内毒素致敏物质[2]，LPS在水溶液中以多聚体形式存在，其自然解聚成LPS单体的速度很慢，LBP可明显加速LPS的解聚并将其转运至mCD14，故LBP与CD14在革兰阴性菌感染的免疫反应中发挥关键作用[4]。革兰阳性菌的脂膜酸也可通过LBP识别，甚至对螺旋体、分枝杆菌也有类似作用[5]。生理条件下血浆中LBP含量极微<100ng/L，当受LPS刺激后，LBP浓度迅速增高，血浆中LBP可达100倍以上，LBP加速运送LPS至细胞膜上与mCD14或与血清中sCD14结合，

5、而形成可溶性复合体，迅速刺激体内单核巨噬细胞，使LPS与CD14的亲和力增高数百倍，并且分泌大量炎性介质，造成机体损害，然后LBP从复合物中脱出，再进入下一个循环。该复合物激活跨膜受体Toll样受体4MD2(TLR4MD2)[6~7]，通过其胞内的IL1R同源结构并利用IL1R下游的信号传递分子进行与IL1相类似的胞内信号转导，其中胚胎蛋白MyD88是TCR4和IL1R激活NFκB必不可少的一种接头蛋白。当IL1与IL1R结合后，IL1R即与胞浆内IL1受体辅助蛋白(IL1RacP)结合，此复合物激活MyD88(羧基端存在TIR结构域)，活化的MyD88可结合IL

6、1R相关激酶IRAK和IRAK2(通过氨基端的死亡结构域与MyD88相作用)[8]，然后与肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF6)相互作用，通过TRAF6使IKAR及IKAR2连接于NFκB诱导激酶(NIK)，NIK被活化后进一步激活IκB激酶复合体(IKKα及IKKβ)，活化的IKK复合体使IκB直接被磷酸化，激活的NFκB移位入核，启动免疫应答基因转录[9]。静息状态时lκB借助P50蛋白A与NFκB结合形成三聚体以失活状态存在于细胞质中，磷酸化的IκB即与NFκB分离导致NFκB释放后由胞浆进入核内与相关基因的κB位点结合并转录为mRNA，进而介导单核巨噬细胞的活化，最终

7、导致全身炎症反应综合征(SIRS)的发生[10]。在LBP存在下，体内1‰浓度的LPS即可激活外周血单核细胞。Heumann等[11]的研究表明，LBP使LPS刺激单核吞噬细胞系统合成TNFα的阈值明显下降，约为原来的1‰，并使LPS诱导该系统生成细胞因子的速度明显加快。Guha等[12]也发现LPS与血浆中的LBP结合后作用于CD14，经TLR4和MD2复合物激活不同的MAPK途径，包括ERK、JNK、p38等，通过这些途径直接