抗胆碱药物防治急性肺损伤的研究探讨

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1、抗胆碱药物防治急性肺损伤的研究探讨【关键词】急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；,抗胆碱药；乙酰胆碱　　【摘要】目前急性肺损伤（acutelunginjury,ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydysfunctionsyndrome,ARDS）是临床较常见的危重症。在药物辅助治疗等方面的研究虽然有了一些进展，但还没有药物能对ALI/ARDS的治疗有更根本的改变。实验研究与临床观察到抗胆碱药物对急性肺损伤的病情有一定的缓解作用。本文总结了近些年来抗胆碱药物的作用机制，探讨了抗胆碱药物在急性肺损伤预防或治疗中的应用前景。【关键词】急性肺损伤；

2、急性呼吸窘迫综合征；抗胆碱药；乙酰胆碱Potentialitytotreatingacutelunginjuryanyneentsofacutelunginjury（ALI）oracuterespiratorydysfunctionsyndrome（ARDS）ayhavesomebenefitontreatingALI/ARDS.Inthispaper,ingtodetermineeanticholinergicagentsbenee；Anticholinedrugs；acetylcholine急性肺损伤（acutelunginjury,ALI）/急性呼吸窘迫综

3、合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是常见的影响内外科患者、破坏性极大的急性肺损伤综合征。当机体受到多种因素的打击时，可以导致大量的炎症细胞、细菌毒素以及毒素刺激细胞产生的细胞产物聚集在肺血管内，引起炎症反应，造成肺部弥漫性损伤，导致以炎症和血管通透性增加为主的综合征。近年来对其定义得到了更一致的共识，并且在诊治上取得了大幅度进步，但仍需进一步研究和发现可用于临床的对策。研究发现体内广泛分布着神经性乙酰胆碱系统和非神经性乙酰胆碱系统（non-neuronalacetylcholinesystem,NNAs），各自发挥

4、不同的作用，具有重要生物学、生理学、病理学以及药理学意义。运用针对胆碱能系统的药物作为ALI/ARDS的药物治疗的辅助手段之一，已有了一些可喜的进展。但以往临床应用的受体激动剂或拮抗剂，都有不同程度的不良反应，这可能与各组织器官的特点及其具有的胆碱能受体亚型的不同有很大关系。1对气道M胆碱能受体的影响ALI/ARDS病理生理改变可表现为肺内分流增加，肺泡萎陷，肺顺应性降低和顽固性低氧血症等。毒蕈碱样胆碱能受体（M受体）各亚型在体内的分布有一定特异性,可有多种亚型并存，功能上以某一种亚型为主，其他亚型起一定辅助作用。并且同一受体在不同的部位亦表现出不同的作用，而且

5、随着机体功能的改变,各种组织细胞上的M受体及其亚型的密度和比例可发生相应的变化。ALI/ARDS时，由于中枢神经系统、神经反射及体液的化学变化等途径的影响，胆碱能受体密度上调，同时造成血管平滑肌和气道平滑肌张力增高，而迅速增加气道阻力和气道反应性。在呼吸系统，目前研究比较充分的是M1、M2、M3胆碱能受体。目前研究发现阻断M1胆碱受体导致气道松弛效果的强度较弱，原因在于气道M1胆碱受体可以易化Ｎ胆碱受体，而促进神经节的传递，因而阻断M1胆碱受体而产生气道松弛效果，可能主要是通过抑制副交感神经节的神经传递来达到［1］。气道的炎症反应会导致M2受体下调［2］，导致胆

6、碱能神经反射性气道收缩反应明显加强。M3胆碱能受体激动时，可造成气道平滑肌收缩，气道口径缩小；促进黏液分泌、血管扩张等［3］。NagaseT等［4］发现M胆碱能通路在血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）相关的气道高反应中扮演着关键性的角色，而阿托品能降低气道的高反应性。但经典的M受体拮抗剂不能区分胆碱能M受体亚型，因而临床应用由于其副作用而受到限制。目前临床上治疗药物大多为非选择性M受体拮抗剂，其副作用较多，而且由于药物同时阻滞了突触前膜M2受体，从而降低了阻滞突触后膜M受体的有益作用，易引起矛盾性支气管收缩。目前，阿托品、

7、东莨菪碱等非选择性拮抗剂广泛用于麻醉术前准备，阻滞呼吸道分泌和平滑肌收缩。噻托溴铵为一种选择性抗胆碱药，已被证明对因炎症受损的气道平滑肌细胞的重塑具有保护作用，能够改善气道的高反应性，提高肺顺应性［5］。我国自主开发的盐酸戊乙奎醚是一种对M2受体选择性较弱的选择性胆碱能拮抗剂，在用于治疗ALI/ARDS时，由于降低了胆碱能神经的张力，又避免了胆碱能神经反射的加强，可能会使气道静态张力降低，松弛气道平滑肌，减少黏液分泌及血管渗出，改善肺通气功能。2对NNAs的影响目前,NNAs已成为药物研究的新靶标。NNAS广泛存在于各种非神经支配的组织或器官中，分布于上皮细胞、

8、内皮细胞、免疫细胞、循环