利拉鲁肽阻断肥胖所致肾损伤的可能机制

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1、利拉鲁肽阻断肥胖所致肾损伤的可能机制　　据统计，目前全球成人中有23亿人超重，7亿人达到肥胖水平[1].肥胖率的不断攀升，给公众健康造成巨大隐患。越来越多的证据表明，肾脏脂质堆积是肥胖所致肾损伤的原因之一[2].利拉鲁肽是一种新型降糖药和减肥药，有研究发现其对肥胖大鼠肾脏具有保护作用，但作用机制尚不明确。本研究应用利拉鲁肽对高脂诱导肥胖大鼠进行干预，探讨利拉鲁肽阻断肥胖所致肾损伤的可能机制。　　1材料与方法　　1.1动物模型的建立与分组雄性AU）：药物干预2周后，应用代谢笼收集各组大鼠24h尿液，免疫比浊法测定各组大鼠的MAU.　　1.2.2血液指标：大鼠麻醉后处死，经腹主动脉取血，离心

2、取血清，-80℃冰箱保存。采用全自动生化分析仪（日立7600）检测血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）的含量；铜试剂比色法检测血清游离脂肪酸（FFA）的含量（试剂盒购自南京建成生物工程公司）。　　1.2.3肾脏指标：取大鼠肾脏匀浆，采用GPO-PAP法检测甘油三酯（TG,试剂盒购自南京建成生物工程公司）的含量，采用ELISA法检测甘油二酯（DAG,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司）的含量。　　1.3统计分析实验数据以表示，采用SPSS19.0统计软件进行处理，应用单因素方差分析。　　2结果　　与普食组比较，肥胖组大鼠的MAU、Scr、BUN、FFA和肾脏TG和DAG的含量均显着升高，差异

3、有统计学意义（P<0.01）。与肥胖组比较，干预1组大鼠仅MAU、FFA明显降低（P<0.05）；与肥胖组比较，干预2组大鼠的MAU、BUN、Scr、FFA、TG、DAG均明显下降（P<0.01,P<0.05）。与干预1组比较，干预2组大鼠的MAU、FFA、TG、DAG明显降低，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见附表：　　　　3讨论　　肥胖症与慢性肾脏病（（CKD）的发病率增加呈平行关系，流行病学研究显示，肥胖是CKD的独立危险因素[4].　　久坐不动的生活方式以及高能量食物不断进入日常饮食中，造成人体能量摄入过多诱发体重增加，导致肥胖症的发病率不

4、断攀升。近几年研究表明，肾脏异位脂质沉积可能是肥胖相关性肾损伤的原因之一。本次研究亦发现，高脂诱导的肥胖大鼠，肾功能下降、MAU升高；同时，肥胖组大鼠肾脏的TG和DAG含量明显上升，表明肾脏异位脂质沉积可能参与了肥胖相关性肾损伤的发病过程。　　通常摄入过剩的能量由白色脂肪组织以TG形式储存起来，当能量摄入超过白色脂肪组织的存储容量时，就会导致异位脂质堆积，可沉积在肝、骨骼肌、胰腺、肾脏等部位[5].TG本身无脂毒性，但可导致FFA的蓄积，FFA通过其中间代谢产物，如脂肪酰辅酶A（FA-CoA）、甘油二脂（DAG）、神经酰胺等对沉积部位造成脂毒性损害[6].脂毒性对肾脏的损伤机制包括活性氧

5、的大量产生、细胞内信号转导通路的破坏、炎症和纤维化因子的释放、脂质诱导的细胞凋亡等[7-8].　　利拉鲁肽是一种较新的降糖药与减肥药，因其广泛独特的胰外效应，在临床应用中备受关注。利拉鲁肽对肥胖患者和糖尿病肾病患者的肾脏保护作用已得到证实，但具体机制尚不明了。本研究发现，经高剂量利拉鲁肽干预后，肥胖大鼠的肾功能、尿蛋白明显得到改善，且效果优于低剂量利拉鲁肽组。本研究表明，利拉鲁肽对肥胖大鼠的肾脏具有保护作用，且效应呈浓度依赖性。本研究同时还发现，经药物干预后，肥胖大鼠肾脏TG、DAG的含量明显下降，提示利拉鲁肽可能通过减少肾脏脂质沉积，进而改善肥胖相关性肾脏损伤。因此，本研究可为利拉鲁肽

6、在肥胖相关性肾病的临床治疗上提供新的思考领域。