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生理学教研室徐明AnimalModelsforHypertension
1AetiologyofHypertensionPrimary(essentialoridiopathic)–90-95%ofcasesSecondary–about5%ofcasesRenalorrenovasculardisease（肾/肾血管疾病）EndocrinediseasePheochromocytoma（嗜铬细胞瘤）Cusingssyndrome（库兴氏综合症）Conn’ssyndrome（醛固酮腺瘤）AcromegalyandhypothyroidismCoarctationoftheaorta（主动脉狭窄）Iatrogenic（医源性）Hormonal/oralcontraceptive（激素/口服避孕药）NSAIDs（非甾体抗炎药）
2Fig1.Categoriesofanimalmodelsofhypertension.Thegeneticmodelsincludethosethatarephenotype-driven(eg,SHR)orgenotype-driven(eg,nullmice).Thenongeneticmodelsincludethoseobtainedbynongeneticinterventions
3Hypertensionanimalmodels
4HypertensiveanimalmodelSpontaneoushypertensiverat自发性高血压大鼠：国际上公认的与人原发性高血压发病机制相似度较高的动物模型，由Okomato等培育的京都种，目前我国多个动物研究中心也有该品系大鼠供应。病因：总外周阻力增加、交感神经系统过度兴奋、PGI2合成减少，造成血压升高，最终导致心脑肾等多种损伤。病程：5~7w—高血压前期16~24w—高血压早期48~56w—高血压晚期>60w—血压进一步升高（>180mmHg）
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6HypertensiveanimalmodelDahlsalt-sensitiveratDahl盐敏感性大鼠的血压与盐饮食密切相关，随着盐摄入的增加，其血压随之升高，当摄盐浓度达8%时发生严重高血压。Rapp等人在此基础上，建立了Dahl/Jr盐敏感性高血压大鼠，该品系大鼠即使摄入低浓度盐饮水（0.4%）即可发生高血压，该品系大鼠较Dahl盐敏感性高血压大鼠更为医学界认可且应用普遍。机制：ACE&guanylylcyclaseA/atrialnatriureticfactorreceptorgenes对照：Dahl&Dahl/Jr盐抵抗性高血压大鼠
7HypertensiveanimalmodelhypertensiveratJASH.2009;3(3):158–165.
8HypertensiveanimalmodelMolecularmodelsJLabClinMed.2005.146(3):160-173Yellow:o/eOrange:ko
9HypertensiveanimalmodelRenovascularhypertensiverat血管紧张素原（肝脏合成）肾素（肾近球细胞）血管紧张素I（十肽）血管紧张素转化酶（肺血管内皮）血管紧张素II（八肽）血管紧张素酶A（血浆或组织）血管紧张素III（七肽）血压血钠降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)全身微动脉收缩，外周阻力，血压静脉收缩，回心血量交感缩血管中枢，血压渴感，抗利尿激素肾小管对Na+和水的重吸收增加
10HypertensiveanimalmodelRenovascularhypertensiveratThepioneeringworkofHarryGoldblattledtothedevelopmentofoneofthefirstanimalmodelsofHTN.JExpMed.1934;59(3):347–379.
11HypertensiveanimalmodelRenovascularhypertensiverat方法：8周龄大鼠—麻醉后胸10至腰3脊柱旁侧（或腹正中切口）入腹—暴露肾脏—钝性分离肾动脉—0.2~0.25mm内径血管夹钳夹—关腹—术后正常护理+1%氯化钠饮水—4周后高血压模型完成分类：2K1C—单侧钳夹，肾血流量减少50%（肾素增多）1K1C—单侧钳夹，10d后再行对侧肾脏切除术（容积敏感）2K2C—双肾钳夹（较少用，模拟双肾动脉狭窄）K:kidney,C-clip
12HypertensiveanimalmodelRenovascularhypertensiverat心脏病理生理变化1w4w4~8w12w32w间质水肿成纤维C增殖水肿消失心肌肥大心肌凋亡和坏死纤维化纤维化修复性纤维化胶原含量增加心脏内小动脉壁厚狭窄应用：高血压发病机制、抗心肌纤维化和抗高血压的药物筛选机制：肾素依赖性高血压
13HypertensiveanimalmodelDeoxycorticosteroneAcetate-SaltInducedModel盐皮质激素及其人工合成物（醋酸去氧皮质酮，DOCA），具有明显的水钠潴留作用，使细胞外液增多，血压增加。由此模型动物在单侧肾脏切除后，应用该激素合并氯化钠饮水可形成持续性高血压。方法：4周龄大鼠—肾切除—术后每日皮下注射DOCA50mg/kg，每周5次（或DOCA皮下缓释泵）+1%氯化钠饮水—5周后停药停盐饮水，模型建立。
14HypertensiveanimalmodelDeoxycorticosteroneAcetate-SaltInducedModel模型特点：1w：50%大鼠血压升高5w：70%大鼠形成持续性高血压，选其中血压>160mmHg作为实验动物制作简单，高血压形成稳定应用：降压药物筛选和疗效评价机制：盐依赖性高血压，而非肾素依赖性高血压
15HypertrophymodelTransverseAorticConstriction,TACMaleMiceAge:8~10weeksSurgery:TACTime:1~8weeks
16BPassessment无创血压测量侵入式血压测量
17WGADAPIMergeWTShamTACWTVE-Cad/RTEF-1VE-Cad/RTEF-110μmShamTAC5mmWTVE-Cad/RTEF-1心脏重量-胫骨长度比值心肌细胞横截面积n=5**p<0.01n=8**p<0.01Cardiacmorphology
18n=8*p<0.05**p<0.01左室后壁厚度左心室短轴缩短率n=3(triplicate)*p<0.05**p<0.01心肌肥厚基因标志物表达变化WTShamTACWTVE-Cad/RTEF-1VE-Cad/RTEF-1Cardiacmorphology
19CardiacfunctionHR,LVSP,LVDEP,±dp/dtmax,pressure-volumeloop
20ShamTACWTVE-Cad/RTEF-120μmCapillaryAssessmentofvesseldensity
21Endothelialdependent/indenpendentvesselrelaxationAssessmentofvascularfunction
22Thankyou!
