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硝酸酯类药物传统治疗措施的重新评价高梅洁
1一、药理学特性及作用机制二、临床常用的硝酸酯类药物三、临床应用指南四、耐药及应对措施五、持续应用对机体的不利影响六、小结
2药理学特性及作用机制1、外源性的NO供体硝酸酯类药物进入体内后，在血管平滑肌细胞和血小板内主要通过特异性代谢酶合成NO而起到扩张静脉、小动脉、冠脉作用，同时激活鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷浓度增加，抑制Ca2+内流，增加细胞内Ca2+排出，从而使细胞内Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒张，血小板活性下降，从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。
32、剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：舒张大的容量静脉，使回心血量降低，心脏前负荷降低，心肌氧需求量减少，每搏量下降。中剂量：大、中传输动脉扩张（心外膜下冠状动脉），阻力下降。大剂量：外周阻力小动脉舒张，血压下降，心脏后负荷降低，进一步降低氧需求量。极高浓度：微动脉扩张，对心肌产生不利影响（“冠脉窃血”现象）。
4临床常用的硝酸酯类药物三硝基——硝酸甘油，起效快；（1879年硝酸甘油首次用于心绞痛患者的治疗）二硝基——硝酸异山梨酯（消心痛、异舒吉）；单硝基——5-单硝酸异山梨酯（依姆多、长效异乐定），起效最慢。
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6临床应用指南1、ACS硝酸酯类药物静脉应用在ACS治疗中的定位：①改善缺血相关症状②缩小心肌梗死面积：可通过改善心肌缺血，缩小急性心肌梗死面积，尤其是未进行再灌注治疗的患者。动物研究显示，可明显缩小急性心肌梗死大鼠的梗死面积，促进缺血心肌的毛细血管新生，对心肌缺血损伤具有保护作用。
7ACS时应用指征为：起初发病48小时内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要持续静脉应用硝酸酯。症状缓解后12-24小时可停止静脉用药。
8应用注意事项：①处理好硝酸酯类药物与其他抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯类药物与β-RB均为抗心肌缺血的首选药物，ACS时常联合应用，如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留BB。最后是CCB。②下壁、右室心肌梗死时慎用：此类患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，其扩血管作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜应用。
92、急性心衰或慢性心衰加重期主要用于ACS、缺血性心肌病等合并的急性左心衰竭或慢性心衰加重期。通过改善血流动力学状态，缓解心衰相关症状，应用后一旦血流动力学状态稳定，应转向能够改善心血管预后的BB、ACEI治疗以及基础疾病本身的治疗，如病情需要可改为口服制剂。
10硝普钠，两者作为血管扩张剂均为控制急性左心衰竭的首选药物之一。但不建议硝普钠用于冠心病所致心衰。硝普钠因扩张微动脉作用易导致冠脉“窃血”现象。而硝酸酯类药物在临床常用剂量范围内，无冠脉“窃血”现象发生。
113、CABG围术期和经皮冠脉造影或介入术中的应用CABG围术期心肌缺血是严重的并发症之一，与围术期心肌梗死和心律失常密切相关，也是决定患者术后转归的关键因素。围术期因麻醉、气管插管、手术创伤、应激、局部炎症反应、冠脉和桥血管痉挛均可导致心肌氧供需失衡、血压升高。40%的CABG术后死亡是由于心肌缺血导致的。CABG围术期高血压发生率为33%-61%。静脉硝酸酯类可用于控制围术期高血压、心肌缺血。
12在PCI术中，冠脉内注射硝酸甘油、硝酸异山梨酯可迅速缓解术中冠脉痉挛；亦可用于缓解心肌缺血及鉴别冠脉狭窄的性质。冠脉内注射硝酸酯类药物后若狭窄迅速明显减轻或消失，提示冠脉痉挛；若狭窄更加严重，提示动脉粥样硬化病变所致。因为硝酸酯类药物扩张了正常冠脉，使原有狭窄显得更加严重。
13耐药及应对措施临床使用硝酸酯类药物的最大限制因素是耐药问题，在持续治疗过程中，其血流动力学和抗心绞痛作用迅速减弱甚至完全消失，机制尚未完全阐明。涉及多种代谢酶活性、内源性活性物质水平及受体活性变化。
14应对方法：确保在24小时内，至少有8-12小时的“无硝酸酯期”，例如采用偏心给药。每天4次给药时，应分布在上午7、11时，下午3、7时，距次日给药的间隔至少10-12小时；每天2次给药时，应分别在上午8时及下午2时，距次日给药的间隔保持在14小时左右。但是在较长时间的“无硝酸酯期”内易于发生反跳性心肌缺血。依从性差。长效5-ISMN问世，每天1次给药，通过其本身具有的10小时低浓度药物期，可解决上述问题。
15应用硝酸酯后，头痛的发生率在15%-30%，其发生是药物产生疗效的标志之一。发生的频度和强度与药物剂量呈正相关，但服药1-2周后，一般可逐渐消失。因此，初始可从小剂量开始，几天后增至目标剂量。头痛消失并不意味着硝酸酯药物抗心绞痛等作用亦随之消失。
16持续应用对机体的不利影响对于持续或大剂量应用硝酸酯类药物后机体产生耐药性，在过去仅仅被认为是其治疗效果的丧失，但通过近10年研究发现，硝酸酯类药物产生耐药后可能具有潜在危害：①持续应用扩张外周血管可以使血压及冠状动脉灌注压过低，引起交感神经兴奋，加快心率和心肌收缩力，增加心肌耗氧量，诱发或加剧心绞痛。②长期使用可导致机体生成过多氧自由基诱导氧化应激反应，损伤血管内皮。
17小结综上所述，硝酸酯类药物可使心肌耗氧量降低，缓解心肌供氧与耗氧之间的矛盾，迅速缓解心肌缺血，是临床控制心绞痛、心衰等急性发作的首选药物。但持续应用对机体仍有很多不利影响，故现阶段，硝酸酯类药物仍应主要作为心肌缺血发作时的急救药物，而不作为平时的预防用药。
