乳腺癌骨健康管理——王树森主任ppt课件

《乳腺癌骨健康管理——王树森主任ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1双膦酸盐在乳腺癌患者骨健康管理的地位和作用M002231102中山大学附属肿瘤医院王树森

1内容双膦酸盐预防乳腺癌治疗引起的骨丢失择泰@的抗肿瘤研究双膦酸盐在乳腺癌骨转移的治疗进展

2内容双膦酸盐预防乳腺癌治疗引起的骨丢失择泰@的抗肿瘤研究双膦酸盐在乳腺癌骨转移的治疗进展

34雌激素去势对腰椎BMD的影响时间，年正常绝经骨密度最高青春期标准差均数腰椎BMD，g/m2骨折风险骨密度降低1.21.11.00.90.80010203040506070AdaptedfromReidD,etal.CancerTreatRev.2008;34(Suppl1):S3-18.

4CancerTreatment-InducedBoneLoss(CTIBL)5病因抗肿瘤治疗导致性腺功能减退1化疗引起的卵巢功能抑制手术卵巢去势芳香化酶抑制剂导致雌激素水平降低1.FredSaad,etal.JofClinicalOncology.2008;26(33):5465-5476;

56肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.

6

7

895年最终分析随机分组03年1年入组标准ER+/PgR+乳腺癌绝经后妇女Tscore≥–2分层:辅助化疗(有或无)Tscore(>–1或–1至–2)A每天补充钙(1000-1200mg)和维生素D(400-800IU).B如果Tscore<–2,任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗Z/ZO/E-ZO-FAST试验设计+Letrozole2.5mg/天a唑来膦酸初始治疗4mg每6个月+Letrozole2.5mg/天a唑来膦酸延迟治疗b4mg每6个月完成入组:ZO-FAST:N=1066;Z-FAST:N=602;E-ZO-FAST:527

910Z-FAST：60个月随访Brufsky,SABCS2009abs#4083延迟组中有26%患者开始接受ZOL治疗

10ZO-FASTStudy:5-YearFinalFollow-up(deBoer,Abs#P5-11-01)SignificantBMDwithZOLthroughoutthestudyDeBoer,SABCS2010,Abs#P5-11-01

1112E-ZO-FAST：36个月随访LlombartA,etal.ASCO-BC2009,abstract213BMD:骨密度2.68%4.72%5.98%–3.31%–3.57%–3.74%P<.0001P<.0001P<.0001初始治疗组延迟治疗组–6–4–20246812月24月36月BMD自基线变化12、24、36月的BMD变化12、24、36月腰椎BMD的分布情况延迟组17%换药ZOL

1213肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率

1314ABCSG-12研究的试验设计1999-2006年进行1,803名绝经前乳腺癌患者激素受体阳性(ER和/或PR阳性)I期和II期,<10例淋巴结阳性除新辅助疗法外未使用放疗治疗时长：3年骨研究亚组N=404随机1:1:1:1手术(+RT)他莫昔芬20mg/d戈舍瑞林3.6mgq28d阿那曲唑1mg/d+唑来膦酸4mgq6m阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑来膦酸4mgq6mGnantM,etal.JClinOncol2007;25(7):820-828.GnantM,LancetOncol.2008Sep;9(9):840-9.

1415-15-10-50510BMD变化,g/cm2ABCSG-12：择泰停药2年后仍可提高BMDAdaptedfromGnantMF,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849.36个月60个月36个月60个月36个月60个月36个月60个月他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑未使用择泰使用择泰-9.0%-4.5%-13.6%-7.8%+1.0%+5.2%-0.1%+3.1%内分泌治疗+择泰治疗36个月，停用择泰后再随访24个月，总随访时间60个月

1516肿瘤治疗加速骨质丢失正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率

1617唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失（CALGB79809试验首次分析）方法N=439,>40岁;I-III期乳腺癌;末次月经在入组前6个月内均接受化疗（Adc),并随机入组初始唑来膦酸（4mg1次/3个月）治疗2年或化疗1年后延迟使用检测基线和12个月腰椎BMD水平结果中位随访1年入组患者中卵巢衰竭患者,n=16612个月两组BMD变化结论：唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失卵巢衰竭定义：12个月随访时闭经>3个月，FSH>30.ShapiroCL,etal.ASCO2008,Abstract512.治疗组(n=81)对照组(n=85)P值腰椎BMD平均百分比变化(SD)+2.6(6.4)-6.4(6.7)<0.0001

17*BMD下降≥5%就需要唑来膦酸治疗(4mg/6个月).使用3个部位最低的T值HadjiP,etal.AnnalsofOncologyAdvanceAccessEpublishedApril2,2011口服双磷酸盐还未有相关数据四大临床证据显示唑来膦酸可预防AIBLT-score≥–2.0,无危险因素每隔1-2年监控风险和骨密度*运动补充钙和维生素DT-值<–2.0运动唑来膦酸(4mg/6个月)补充钙和维生素D每隔2年监测骨密度以下任2项危险因素:T-值<–1.5年龄>65岁低体重指数(<20kg/m2)髋骨骨折家族史50岁后个人有脆性骨折史口服皮质类固醇素>6个月吸烟(当前或既往)乳腺癌妇女开始芳香化酶抑制剂治疗的建议

18小结乳腺癌辅助治疗直接或间接影响雌激素水平，降低患者骨密度，增加患者骨折风险大型临床试验证实，唑来膦酸（4mg/6个月）有效预防乳腺癌治疗引起的骨丢失临床实践中，应当定期检测BMD，并结合其他风险因素指导双膦酸盐用药

19内容双膦酸盐预防乳腺癌治疗引起的骨丢失择泰@的抗肿瘤研究双膦酸盐在乳腺癌骨转移的治疗进展

20择泰@可以抑制多个关键步骤的转移过程21改编自MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.侵袭血管形成原发性肿瘤转移粘附和外渗停滞于远端的毛细血管微转移抑制血管生成减少对骨的粘附协同抗癌药物诱导肿瘤细胞调亡刺激免疫监视减少基质侵袭直接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应

21BoneLiverBrainZOLZOL1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593;2.FidlerIJ.NatRevCancer.2003;3(6):453-458.择泰@在肿瘤复发转移过程中的作用22

22AZURE：乳腺癌辅助试验研究终点：主要终点：无病生存(DFS)其他：无浸润性疾病生存(IDFS)，骨转移/远处转移的时间，SREs，总体生存率标准治疗:化疗±内分泌治疗;.缩写:BC,乳腺癌;ER,雌二醇受体;IDFS,invasive无病生存率;IV,静脉内;mets,转移;R,随机;SREs,骨骼相关事件;ZOL,唑来膦酸.ColemanRE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.标准治疗标准治疗+ZOL静脉内4mg6剂(每3-4周)8剂(每3个月)5剂(每6个月)N=3,360乳腺癌分期II/III分层：N+/N–T期ER状态辅助的系统性治疗绝经前-/绝经后随访无进一步ZOL治疗：另外的5年再发和生存期治疗持续时间：5年R

2379.271.2020406080CTCT+ZOL乳房切除率,%AZURE的探索性分析：新辅助治疗加用ZOL调整的平均RITS,mmP=.006获得pCR的患者,%CTCTCT+ZOLCT+ZOL相对下降44%~2倍051015202505101520253027.415.5多变量分析,N=205.缩写:CT,化疗;pCR,病理完全反应;RITS,残余浸润性肿瘤直径;ZOL,唑来膦酸.DatafromColeman,RE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.6.911.78%残余浸润性肿瘤直径乳房切除率病理反应

24AZURE总体患者人数：DFS和OS风险数量:1,6811,5911,4651,3541,243580831,6781,5831,4451,3441,25256171DFSZOL:CONT:123456720406080时间(年)ZOL:N=1,681CTRL:N=1,678调整的HR=0.9895%CI=0.85,1.13;P=.7910000123456720406080100时间(年)风险数量:ZOL:CTRL:1,6811,6331,5601,4681,3806561001,6781,6321,5511,4731,3646238600调整的HR=0.8595%CI=0.72,1.01;P=.07死亡数为243和276OSZOL:N=1,681CTRL:N=1,678缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.无事件患者,%生存的患者,%

25AZURE绝经后a亚组研究：提高OS的同时减少了DFS事件的发生n=551n=550DFS事件DFS事件,na绝经或者>60years.缩写:CI,置信区间;CTRL,对照;DFS,无病生存率;HR,风险比;OS,总体生存率;ZOL,唑来膦酸.ReprintedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.总体生存率29%1234520406080时间,年ZOL(n=550)550532509475448202551536502466424191CTRL(n=551)调整的HR=0.7195%CI=0.54,0.94;P=.017死亡数为86vs120ZOLCTRL00100生存患者,%风险数量147(26.1%)116(21.1%)总事件无再发死亡其它远处骨+/-其它远处局部

26AZURE通过绝经状态对DFS的治疗效应典型优势比绝经组的描述Pre+<5yearspost+unknownstatus>5yearspostmenopausal21(异质性)=5.34;P=.02优势下降(±SD)1.21.41.61.82.00.20.40.60.8N=1,041247个事件N=2,318505个事件高水平雌二醇环境低水平雌二醇环境HR=0.76(95%CI=0.60,0.98)HR=1.13(95%CI=0.95,1.35)缩写:CI,置信区间;DFS,无病生存率;HR,风险比;SD,标准差.AdaptedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

27AZURE&ABCSG-12：DFS比较绝经组的描述ABCSG-12由内分泌疗法引起的绝经DFS风险比优势下降(±SD)N=1,803183个事件0.20.40.60.811.21.41.61.82.0*在雌二醇受体状态,淋巴结状态和T期不平衡方面所做的调整.缩写:ABCSG-12,奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12;DFS,无病生存率;ER,雌二醇受体;SD标准差.改编自ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.>绝经超过5年aN=1,041247个事件

28乳腺癌临床研究ZOL改善预后的临床证据AZURE：提高29%OSABCSG-12：提高32%DFSZO-FAST：提高34%DFS多个试验证明ZOL对于雌激素去势的乳腺癌妇女具有抗肿瘤特性

29多瘤种临床研究证明ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性化疗辅助治疗新辅助疗法AZURE新辅助疗法(n=205)9↓RITS下降了44%(P=.006)↑病理的CR率Aft持续DTC+的BC患者(N=120)10的比例(P=.054)Back2011：第６个月仍DTC+的BC患者(N=172)11比例(P=.099)AZURE6(绝经前或绝经后;n=2,258)5组间DFS较为相似ZOL治疗时OS的趋势(P=.07)Z-FAST/ZO-FAST(N=1,667)743%↑DFS(P=.0183)ABCSG-128(N=1,803)↑DFS36%(P=.01)AZURE6(绝经超过5年或者>60岁;n=1,041)↑DFS24%(P=NR)↑OS29%(P=.017)转移膀胱癌(N=40)1↑OS(P=.004)RCC(n=46)2↑骨性病灶出现的时间(P=.014)肺癌(N=144)3↑OS(P<.001)多发性骨髓瘤(N=1,960)4↑OS(P=.012)↑DFS(P=.018)多发性骨髓瘤(N=94)5↑5年OS(P<.01)缩写:ABCSG,奥地利乳腺癌和结直肠研究组;BC,乳腺癌;CR,完全反应;DFS,无病生存率;DTC,播散性肿瘤细胞;MM,多发性骨髓瘤;OS,总体生存率;RCC,肾细胞癌;RITS,残余浸润性肿瘤直径;ZOL,唑来膦酸.1.ZaghloulM,etal.IntJClinOncol.2010;15:382-389;2.SaadF,etal.BJUInt.2005;96:964-969;3.ZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009;125:1705-1709;4.MorganG,etal.Lancet.2010;376:1989-1999;5.AvilesA,etal.MedOncol.2007;24:227-230;6.ColemanR,etal.SABCS2010,abstractS4-5;7.FrassoldatiA,etal.St.GallenBCConference2009,abstract132;8.GnantM,etal.NEJM.2009;360:679-691;9.ColemanR,etal.BrJCancer.2010;102:1099-1105;10.AftR,etal.LancetOncol.2010;11:421-428;11.RackB,etal.AnticancerRes.2010;30:1807-1813.AdaptedfromMorganGJ.ASCO2010,abstract8021.内分泌治疗30

302010年乳腺癌ESMO指南对于乳腺癌辅助治疗推荐：在接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受AIs的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸（ZOL）进行辅助治疗。（II级证据等级;B级）缩写:AI,芳香酶抑制剂;BMD,骨矿物质密度;BP,双磷酸盐化合物;ESMO,欧洲内科肿瘤学会;ZOL,唑来膦酸.1.KatajaV,etal.AnnOncol.2009;20(suppl4):iv10-iv14;2.AebiS,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):v9-v14.

31小结：择泰@具有抗肿瘤特性AZURE研究证实择泰@治疗组在绝经后妇女中获得显著的无病生存和总生存获益同样的的获益也体现在ABCSG-12和ZO-FAST等研究结果中可能提示了择泰@辅助治疗的目标人群:自然绝经和治疗引起的完全绝经的乳腺癌妇女国际指南推荐对于接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受AIs的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸(择泰@)进行辅助治疗

32内容双膦酸盐预防乳腺癌治疗引起的骨丢失择泰@的抗肿瘤研究双膦酸盐在乳腺癌骨转移的治疗进展

33乳腺癌骨转移非常常见乳腺癌骨转移很常见骨转移发生率高达75%1中位总生存期期期时间约2年骨转移导致严重的并发症骨痛、骨折、活动受限、骨手术等生活质量差，生存时间短骨相关事件（SREs）值得关注1.KinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11Suppl2:S28-S31.2.ParkinDM,etal.CACancerJClin.2005;55(2):74-108.

34乳腺癌骨转移的治疗目标

35双膦酸盐（BP）在肿瘤骨转移治疗中的地位

36双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移研究的荟萃分析氯屈膦酸（口服）1,600mg(Kristensen)31%(Paterson)17%(Tubiana-Hulin)8%P值风险降低00.20.40.60.811.21.41.61.82择泰4mg41%.001(Kohno2005).59帕米膦酸90mg23%<.001(Arediastudy18&19).77伊班膦酸6mg18%.004(Body2003).82伊班膦酸50mg14%.08(Body2004).86.69.83.92.03总(95%CI)21%<.001PavlakisN,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;4:1-38.安慰剂对照研究

37《国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤应用指南》---欧洲临床肿瘤学会（ESMO）和日本临床肿瘤学会（JSMO）官方期刊乳腺癌骨转移患者，最好使用含氮、静脉注射的双膦酸盐，口服氯屈膦酸仅应用在不能接受正规住院治疗的患者静脉用双膦酸盐中，只有唑来膦酸和帕米膦酸在多个骨相关事件临床终点中有统计学显著性差异推荐使用2年,2年后需评估风险和利益再决定是否继续使用M.Aapro,etal.AnnalsofOncology.2008;19:420-432

382011年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4mgvia15-minuteinfusion)或帕米膦酸(90mgvia2-hourinfusion)未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2010.32.5209.

39基线无骨痛时使用择泰@获益更多CostaL,etal.Presentedat:31stAnnualEuropeanSocietyforMedicalOncology,2006.Abstract178P.PatientswithanSRE,%51%51%基线有骨痛症状发生SRE患者,%2237%基线无骨痛症状0510152025303540择泰帕米膦酸22%P=0.097

40风险降低研究扩展期(13–25月)相对风险有利于择泰有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82.026P值0.59141%.0250.79920%总体25个月随访择泰@可使乳腺癌患者长期持续获益在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸**Andersen-Gill多事件分析ZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;January26-29,2005;Abstract104.

41择泰@可显著降低乳腺癌患者再次发生SRE的风险风险降低相对风险有利于择泰有利于帕米膦酸00.20.40.60.811.21.41.61.82P值所有SRE.0150.71129%.0450.69031%除了首次SRE择泰比帕米膦酸减少1/3的第二次SRE风险**Andersen-Gill多事件分析ZhengM,etal.Presentedat:PrimaryTherapyofEarlyBreastCancer9thInternationalConference;January26-29,2005;Abstract104.

42一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗1,2,3推荐双膦酸盐用药2年或更长时间治疗乳腺癌骨转移1,2,3双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降1,2,3早期、长期、规律治疗1.M.Aapro,etal.AnnalsofOncology.2008.19:420-4322.2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识3.http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2010.32.5209

43小结乳腺癌骨转移患者生存期较长，骨相关事件是影响生活质量和生存的不良因素研究证实择泰@治疗乳腺癌骨转移疗效优于其他双膦酸盐，国际指南推荐优先选择静脉用含氮双膦酸盐早期、长期、规律使用才能更好地发挥双膦酸盐的疗效

44总结唑来膦酸（4mg/6个月）有效预防乳腺癌治疗引起的骨丢失择泰@在低雌激素水平乳腺癌患者中获得显著的无病生存和总生存获益，再次证实其抗肿瘤特性对于乳腺癌骨转移患者，应早期、长期、规律使用双膦酸盐才能更好地发挥其疗效