脑微出血湘雅医院-PPT医学课件

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脑微出血湘雅医院

1A：T2fastSE（T2快速自旋回波序列）B:GRE-T2WI（T2加权梯度回波序列）C：2D-T2WI（二维的T2加权成像）D:3D-T2WI（三维的T2加权成像）脑微出血ABCD

2CMBs影像学定义演变19941996T2*WI上显示直径<5mm的脑实质圆形低信号或信号缺失通过T2*WI检测到的小的、无症状的“出血性腔隙”1994presentGRE-T2*WI在非脑沟区（避免与小血管流空效应混淆）发现的低信号病灶，其直径为2-5mm，周围无水肿Neuroradiology.1994,36:504-508AJNRAmJNeuroradiol.1996,17:573–578.Neurology.2006,66（2）165-171由于GRE-T2*WI检测显示的信号有放大作用，低信号病灶比实际病灶的直径大，故磁共振上显示的CMB病灶大小取决于MRI参数的设定既往研究CMBs的影像学检测设备及磁共振参数的设定不尽相同，目前对于微出血病灶的精确直径并未统一。病灶大小最大可至10mm，最小可至2mm。图像浮散效应：

3T2*WI显示低信号；圆形或椭圆形病灶（非线形）；T2*WI存在图像浮散效应；常规T1WI及T2WI图像上无高信号表现；至少有一半数量的低信号分布于脑实质；排除钙化或铁沉积、海绵状血管瘤、小血管流空影等其他原因；结合病史排除外伤所致弥漫性轴突损伤。CMBs诊断标准的专家共识TheLancetNeurology,2009,8:165-174.

4CMBs高发部位解剖学空间分布特征提示CMBs源于脑微血管病变颞枕区基底节区皮质-髓质交界区基底节区丘脑外、上、后方大脑中动脉-大脑后动脉交界区大脑中动脉的穿通支动脉终末分布区

5危险因素CADASIL/Notch3基因突变APOE基因型高龄高血压危险因素CMBs危险因素TheAge,Gene/EnvironmentSusceptibility-ReykjavikStudytheRotterdamScanStudySystematicreviewandmeta-analyses低胆固醇、低LDL、高/低HDL..AnalysisofRiskFactorsforMultifocalSignalLossLesionsAutopsyStudy

6荷兰鹿特丹筛查研究纳入3979例对象,探讨CMBs的危险因素。CMBs危险因素theRotterdamScanStudyStroke2010,41:S103-S106心血管病危险因素脑血管疾病APOE基因型

73979人行头部MRI，609人（15.3%）发现有CMB病灶，214人多发病灶。随着年龄的增加，CMBs发生率增加。CMBs危险因素

8各个年龄层次男女性别差异无统计学意义。APOEε4+vs.ε3/ε3：脑叶微出血发生率有显著差异；但深部白质及幕下结构微出血发生率无明显差异。APOEε2+与CMBs发生不相关。APOEε2/ε2与脑叶微出血相关。CMBs危险因素

9CMBs危险因素CMBs的发生与收缩压、舒张压、严重高血压、吸烟相关。收缩压与深部白质及幕下部位微出血相关，与脑叶微出血不相关；舒张压反之。高血压病、吸烟是深部白质及幕下部位微出血的危险因素。血清总胆固醇(TC)与高密度脂蛋白（HDL）与CMBs不相关。

10CMBs危险因素但韩国学者Lee等[1]分析172名行头部GE-MRI发现多发信号缺失病灶（MSLLs）的CMBs患者的血脂水平，发现:病灶数目（个）01-23-10>10TC，LDL-c浓度与CMBs发生相关，且与MSLLs严重程度相关。严重MSLLs患者的TC、LDL-c浓度明显低于无MSLLs，差异有统计学意义。表格中未列出：[1]

11CMBs危险因素但韩国学者Lee等[1]分析172名行头部GE-MRI发现多发信号缺失病灶（MSLLs）的CMBs患者的血脂水平，发现:低TC，低LDL-c，HDL-c过高过低均使CMBs发生率增高（OR值见表）。此外，高龄、高血压、吸烟、脑白质疏松亦为CMBs的危险因素。[1]

12CMBs危险因素发现只有研究APOEε2/3/4基因多态性的样本量超过100例(包括10项研究,7351例患者)与ε3/3携带者相比，ε4等位基因携带者CMBs的发生率明显增高，差别有统计学意义（OR1.22,95%CI1.05–1.41,p=0.01）见图A上述差别在仅发生与脑叶的CMBs中差异更显著。见图B提出仅发生于脑叶的CMBs可能为脑淀粉样血管病变的影像生物标记爱丁堡大学对关于CMBs相关基因研究的一项大规模荟萃分析结果发表在Neurology杂志上。（2011;77:158–167）

13CMBs危险因素CMBsinanylocation

14CMBs危险因素

15CMBs危险因素APOEε3/3与ε2等位基因携带者CMBs的发生率差别无统计学意义见图AOR1.1495%CI1.00-1.63P=0.05携带APOEε2+的CMBs患者，病灶部位是否仅位于脑叶差别无统计学意义。见图BCMBs仅位于脑叶：OR1.2095%CI0.92-1.57P=0.2CMBs非仅位于脑叶：OR1.0395%CI0.73-1.46P=0.9爱丁堡大学对关于CMBs相关基因研究的一项大规模荟萃分析结果发表在Neurology杂志上。（2011;77:158–167）

16CMBs危险因素CMBsinanylocation

17CMBs危险因素

18CMBs危险因素结合GE-MRI与尸检研究CADASIL患者中CMBs发病情况对16例CADASIL确诊患者行头部MRI，发现11例(69%)存在CMBs（P<0.001）;82%的CMBs病灶位于T2WI呈高信号的部位之外；16例CADASIL确诊患者中，7例行尸检，6例（86%）脑标本电镜下发现含铁血黄素巨噬细胞，且大多数微出血部位在缺血坏死部位以外。

19示含铁血黄素巨噬细胞，浸润血管壁周围示周围缺血区域，可见大量血管壁退行性改变示横行纤维CMBs危险因素提出在CADASIL患者脑缺血区域和微出血区域至少部分是相互独立的脑桥大脑脚部位微出血电镜结果：

20CMBs危险因素雷克雅维克研究

21危险因素危险因素CMBs危险因素结语高血压一系列研究表明：CMBs发生率与腔隙性脑梗死、脑白质疏松、肾微血管病变等疾病严重程度相关；CMBs可视为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型；有学者提出左心室质量指数程度是大脑中央灰质、幕下非皮质下白质CMBs的独立危险因素。高龄在既往无脑血管病史的老年人中，大于75岁高龄被认为是CMBs发生的独立危险因素。APOEε4APOEε4与病灶仅位于脑叶的CMBs相关；仅发生于脑叶的CMBs可能是脑淀粉样血管病的预警之一血脂CMBs的数量和血清低胆固醇水平、低密度脂蛋白水平过低，高密度脂蛋白水平过高或过低等因素显著相关CADASILNotch3基因突变可能是CMBs的独立危险因素之一

22CMBs抗栓治疗-横断面研究—(基于人群的研究)鹿特丹研究-前瞻性研究—基于健康老年人的研究-横断面研究—基于医院的病例-对照研究-前瞻性研究—基于缺血性卒中患者的研究-荟萃分析：华法林与脑微出血-荟萃分析：阿司匹林与脑微出血

23CMBs抗栓治疗

24不同人群MBs的发生率◆代表总体■代表每一类患者图形的大小代表患者数

25CMBs抗栓治疗“健康”人群中的发生率为5%缺血性卒中患者中发生率为22.9%-43.6%自发脑出血患者中发生率为51.8%-82.5%混合性卒中患者发生率为41.2%-70.2%

26目前存在的问题MBs患者是否更容易出现ICH？MBs患者抗栓治疗是否可增加ICH的风险？MBs患者如何选择抗栓治疗方案？

27鹿特丹研究DepartmentsofEpidemiology(DrsVernooij,Haag,Hofman,Stricker,andBreteler)andRadiology(DrsVernooij,vanderLugt,andKrestin),ErasmusMCUniversityMedicalCenter,Rotterdam,theNetherlands.CMBs抗栓治疗

28目的：探讨抗栓药物与MBs（特别是严格的脑叶MBs）的关系基于人群的横断面研究研究对象为1062例60岁以上无痴呆的老年人使用GRET2*MRI检测MBsCMBs抗栓治疗

29Copyrightrestrictionsmayapply.Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720.鹿特丹研究的人群特征CMBs抗栓治疗

30Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720*作者解释：尽管二者活性代谢产物都是水杨酸，可能由于阿司匹林与卡巴匹林生物利用度的不同造成了这一结果，也可能是二者的系统性作用不同。.MBs位置的不同与抗栓药物使用的关系相比于卡巴匹林钙，严格的脑叶MBs更常见于阿司匹林使用者*。CMBs抗栓治疗

31*作者解释：因该研究纳入使用抗凝药物的患者较少（影响结果）；也可能是由于本研究是基于人群的研究，对抗凝药物所导致的症状性颅内出血患者本研究纳入的可能性较小；也可能是由于微出血的发生更多依赖抗血小板活化药物造成的微血管壁完整性破坏不能得到及时修复而不是因为血栓的稳定性。使用抗血小板药或抗凝药的患者和未使用抗栓药患者MBs、脑梗塞、脑白质病变情况的比较MBs在使用抗血小板人群显著高于未抗栓治疗人群([OR],1.71;95%CI,1.21-2.41)MBs在抗凝治疗人群脑微出血与未抗栓治疗人群相比无显著差异*([OR],1.49;95%CI,0.82-2.71).Vernooij,M.W.etal.ArchNeurol2009;66:714-720CMBs抗栓治疗

32theRotterdamScanStudy：结论抗血小板药物的使用与MBs相关，与严格脑叶MBs关联性更高。CMBs抗栓治疗

33该研究的局限性：为横断面研究，不能证明MBs患者在使用抗血小板药物时是否增加了症状性ICH的风险，因此需要前瞻性研究来明确两者的关系。CMBs抗栓治疗

34Stroke杂志2011年关于健康老年人MBs与未来卒中关系的研究FromtheDepartmentofNeurology(H.B.,R.S.,T.Y.,A.N.,H.O.,S.Y.),FacultyofMedicine,ShimaneUniversity;andShimaneUniversityHospital(S.K.),Izumo,Japan.CMBs抗栓治疗

35目的：明确健康老年人MBs与未来卒中关系前瞻性研究研究对象：2101例平均年龄62.1岁的健康老年人平均随访时间3.6年（亚洲人群）研究方法：纳入时查GRET2*MRI收集MBs信息记录MBs的位置终点事件：脑卒中CMBs抗栓治疗

36MBs在健康老年人群中的发生率为4.4%，随访过程中有44例（2.1%）出现了卒中事件，包括22例CI，10例ICH，4例SAH和8例TIA。CMBs抗栓治疗

37MRI上无症状性颅内病变的危险因素由表可知：年龄和高血压病史是无症状颅内病变的独立危险因素CMBs抗栓治疗

38有MBs的患者与无MBs的患者比较，发生卒中的几率更高（P＜0.0001）CMBs抗栓治疗

39MBs对ICH和CI都有预测作用。MBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。CMBs抗栓治疗

40结论MBs是健康老年人未来卒中的独立危险因素；MBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。CMBs抗栓治疗

41该研究的局限性：该研究未提供对健康老年人随访过程中的药物治疗的信息，尤其是可能增加MBs患者出血风险的抗栓药物。CMBs抗栓治疗

42MBs是抗血小板相关ICH的潜在危险因素StrokeResearchGroup,DepartmentofBrainRepairandRehabilitation,UCLInstituteofNeurologyandNationalHospitalforNeurologyandNeurosurgery,London,UKCMBs抗栓治疗

43目的：探讨MBs是否是抗血小板相关ICH的危险因素病例-对照研究16例抗血小板相关ICH患者33例非抗血小板相关ICH患者32例服用抗血小板药物但无ICH的患者（年龄、性别、高血压病病史与抗血小板相关ICH患者相匹配）CMBs抗栓治疗

44无差异两组ICH患者一般特征16例组为服用阿司匹林组32例组为未服用阿司匹林组MBs出现的频率在抗血小板相关ICH患者中比非抗血小板相关ICH患者高。(13/16(81%)vs15/33(45%),p=0.03).CMBs抗栓治疗

45服用阿司匹林患者一般特征16例为ICH患者33例为非ICH患者MBs出现的频率在抗血小板相关脑出血患者中比抗血小板但无脑出血患者高。(13/16(81%)vs6/32(19%),p=0.004)CMBs抗栓治疗

46MBs的数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关(adjustedOR1.33peradditionalmicrobleed,95%CI1.06to1.66,p=0.013).但对于脑深部的MBs数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关性无统计学意义(adjustedOR5.69peradditionalmicrobleed,95%CI0.95to34.22,p=0.057).MBs数量与抗血小板相关ICH的关系CMBs抗栓治疗

47基于医院的病例-对照研究结论MBs与抗血小板相关的ICH相关。MBs的数量与抗血小板相关的ICH的相关。CMBs抗栓治疗

48本研究的局限性：该研究为病例对照研究，只能说明MBs与抗血小板相关ICH相关，但不能明确两者的因果关系，还需要前瞻性的研究来明确。CMBs抗栓治疗

49MBs的CI患者使用抗栓药物的风险与获益DivisionofNeurologyDept.ofMedicine&TherapeuticsTheChineseUniversityofHongKongPrinceofWalesHospital30-32NganShingStreetShatin,HongKongCMBs抗栓治疗

50目的：探讨有MBs的CI患者使用抗栓药物的获益与风险基于急性缺血性卒中患者的前瞻性研究终点事件：脑出血、复发脑梗塞或死亡纳入908例患者，其中MBs患者252例（27.8%），平均随访时间26.6±15.4个月。CMBs抗栓治疗

51CMBs抗栓治疗两组患者的抗栓药物使用情况无显著性差异，均为抗血小板药，无抗凝药一般特征，与无MBs组相比，MBs组患者年龄更大，而且常伴有高血压病和缺血性卒中史，脑白质病变比例更多。

52CMBs抗栓治疗复发性缺血性卒中各组之间相比无统计学差异，且与脑内MBs数量的增加无明显相关ICH的风险随着脑内MBs数量的增加而增加。0.6%（noMB）,1.9%(1MB),4.6%(2-4MB)and7.6%(≥5MB)(P﹤0.001)ICH后死亡患者的比率随着脑内MBs数量的增加而增加。0.6%，0.9%，1.5%and3.8%(P=0.054)

53脑卒中患者应用抗栓药后脑出血的风险随着脑内MBs数量的增加而增加。CMBs抗栓治疗

54结论：存在MBs的CI患者，随着脑内MBs数量的增加，在进行抗栓治疗时发生ICH及ICH后死亡的风险增加。当脑内MBs的数量≥5个时，发生ICH及ICH后死亡的风险可能超过的抗栓药所带来的获益，所以对此类患者应谨慎用药。CMBs抗栓治疗

55展望：本研究所有患者进行抗栓治疗的药物均为单一的抗血小板药，没有患者使用抗凝药物，因此未来的研究需要对抗凝治疗的缺血性卒中患者进行探讨。CMBs抗栓治疗

56上述研究我们发现，对抗血小板增加MBs相关ICH风险的观点意见一致。但对华法林是否增加MBs相关ICH风险目前尚无统一意见。系统评价CMBs抗栓治疗

572010年系统评价CMBs抗栓治疗

58病例-病例比较研究均应用GRET2*MRICMBs抗栓治疗

59注意共纳入1460例ICH及3817例IS/TIA患者，其中一半患者来自亚洲人群，其余一半来自北美和欧洲人群。ICH患者的主要数据资料来自亚洲人群。CMBs抗栓治疗

60CMBs抗栓治疗抗凝剂ICH患者，MBs出现率在华法林组较非抗栓组高与自发性ICH相比，MBs可能增加华法林相关ICH风险OR2.7(1.6-4.4)IS/TIA患者，MBs出现率在华法林组和非抗栓组无差别OR1.3(0.9-1.7)

61CMBs抗栓治疗抗血小板药ICH患者，MBs出现率在抗血小板药组较非抗栓组高MBs可能增加抗血小板药相关ICH风险OR1.7(1.3-2.3)但相关性较华法林相关ICH弱解读时，需注意不同研究有明显差异。日本广岛研究明显影响结果如去除这一研究，结果出现变化:ICH患者，MBs出现率在抗血小板药组和非抗栓组无差别OR1.3(0.9-1.8)MBs抗栓相关ICH是否具有种族差异？需要更多非亚洲人群数据

62抗凝组出血组MBs出现率较缺血组高OR=8.0抗血小板组出血组MBs出现率较缺血组高OR=5.7非抗栓组出血组MBs出现率较缺血组高OR=2.83组有差异PdifferencebetweenpooledOR0.01各治疗组（抗凝/抗血小板/未抗栓），MBs出现率在出血组和缺血组的比较需注意广岛研究！如去除，OR值降为2.6，抗血小板组与非抗栓组无差别CMBs抗栓治疗

63系统评价：前瞻性研究未发表的研究OxfordNeurosciencesCentrecohort发表的研究FanYH,ZhangL,LamWW,MokVC,WongKS.Cerebralmicrobleedsasariskfactorforsubsequentintracerebralhemorrhagesamongpatientswithacuteischemicstroke.Stroke,2003;34:2459-2462.NakaH,NomuraE,TakahashiT,WakabayashiS,MimoriY,KajikawaH,KohriyamaT,MatsumotoM.Combinationsofthepresenceorabsenceofcerebralmicrobleedsandadvancedwhitematterhyperintensityaspredictorsofsubsequentstroketypes.AJNRAmJNeuroradiol.2006;27:830-835.OrkenDN,KenangilG,UysalE,FortaH.Cerebralmicrobleedsinischemicstrokepatientsonwarfarintreatment.Stroke,2009;40:3638-3640.CMBs抗栓治疗

64纳入ICH/TIA/IS患者，给予抗栓治疗样本量小，644例平均随访约27月未校正混杂因素基线有MBs患者，发生ICH的风险较基线无MBs患者高OR=12.1（3.4-42.5）抗凝组分析，OR=3.0（0.5-17.5），无统计学意义（仅5例发生终点事件）CMBs抗栓治疗

65小结有MBs的患者，服用华法林可能是危险的阿司匹林相关ICH与MBs相关，关联强度比华法林弱，且因研究对象的异质性，解释此结果需谨慎！尽管MBs抗栓的前瞻性数据非常有限，但是支持这一假说：MBs的存在增加了抗栓治疗并发ICH的风险CMBs抗栓治疗

66现有问题及应对策略抗栓治疗增加MBs患者脑出血风险，但前瞻性研究数据很少，尚需大规模设计良好的前瞻性研究证实问题：是否所有需要进行抗栓治疗的患者都需要做GREMRI?CMBs抗栓治疗

67现有问题及应对策略有MBs的患者使用华法林是危险的。问题：这些患者是否可以应用华法林？CMBs抗栓治疗

68现有问题及应对策略MBs患者进行抗血小板治疗是否增加脑出血风险尚不确定，现有数据倾向于风险增加，但弱于华法林对于数量多的脑叶微出血抗血小板治疗可能带来的脑出血风险大于获益CMBs抗栓治疗

69抗栓治疗，应综合比较风险与获益后进行个体化选择CMBs抗栓治疗

70Thanks