血液科G-菌诊治新思考

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血液科G-菌诊治新思考

1超级细菌出现，耐药变迁新时代的到来

2全院数据：非发酵菌成为近年临床主要感染致病菌2010年CHINET监测网（14家）全院数据革兰氏（-）71.6%革兰氏（+）28.4%革兰氏(-)菌感染以肠杆菌科、非发酵菌为主中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据非发酵菌35.78%肠杆菌科48.76%全院分离菌株以革兰氏(-)菌为主

3非发酵菌的耐药率不断上升汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008；8（1）：1-9中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年）2010年CHINET耐药网监测——细菌耐药率肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺克等）：碳青霉烯类仍是首选，但是耐药趋势2010年明显上升（>4%）。其次是酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，耐药率较低且稳定。头孢类药物(三代、四代）的耐药率快速上升，难以应对产ESBL的菌株。非发酵菌（如不动杆菌、铜绿、嗜麦芽等）：除头孢哌酮/舒巴坦外，其他药物耐药率均在30%以上。

4血液科病原菌分布与全院数据相似2010CHINET血液科831株临床分离细菌分布与全院数据相似：感染以革兰氏(-)菌为主，在革兰氏(-)菌中，以肠杆菌科和非发酵菌为主。革兰氏（-）69%革兰氏（+）31%非发酵菌35.7%肠杆菌科52.8%中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年待审核）

5血液科病原菌耐药变迁与时代同步汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008；8（1）：1-9中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年待审核）血液科病原菌与全院数据相似，耐药率逐步上升肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺克等）：碳青霉烯类是首选，但是耐药趋势在上升。其次是酶复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，耐药率较低且稳定。三、四代头孢耐药率总体20-40%之间，位于第三阵营非发酵菌（如不动杆菌、铜绿、嗜麦芽等）：仅头孢哌酮/舒巴坦总体仍低于10%。

6新时代的思考耐药变迁，超级细菌出现现状根据当地病原体的流行病学资料,以及它们对抗生素敏感性的模式来决定。抗生素选择原则根据现状，目前的治疗方案该怎样变化顺应时代发展？血液科如何应对？治疗对策

7“碳青霉烯暴露”（CarbapenemExposure）感染界今年加强关注既往使用过碳青霉烯的患者既往90天内使用过如下碳青霉烯类抗生素等：亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南研究发现，“碳青霉烯暴露”是带来医院生态、个体生态改变的独立危险因素InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9

8碳青霉烯暴露对医院生态影响对单个病房碳青霉烯类抗生素使用后微生物分离率、耐药率影响的文献较少。有研究显示通过优先运用厄他培南，来减少二代碳青霉素类药物的使用，能够提高铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的药物敏感性。另外有烧伤病房研究指出：系统化限制使用亚胺培南，能够减少对烧伤病房细菌生态的影响。从耐药监测结果看，近年无论非发酵菌、肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率快速上升。尤其ICU是碳青霉烯使用重点区域、其碳青霉烯耐药菌分离率也颇高。BrazJInfectDis2011;15(1):1-5RonanLFlochetalBurns31(2005);866-869

9碳青霉烯暴露对患者个体生态影响既往使用过碳青霉烯，影响患者与菌群的平衡:肠道菌群减少：肠杆菌细菌、链球菌、金葡菌增加：肠球菌、白念珠菌厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群LancetInfectiousDiseases2001;1:101–114AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.JAC.1990,26:399-409.

10多项新研究显示，既往使用碳青霉烯是诱发高度耐药细菌的独立危险因素：CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）SM（嗜麦芽窄食单胞菌）

11DMID66(2010)1–6.亚胺培南使用是导致IRPA肠道定植的危险因素：IRPA(耐亚胺培南铜绿假单胞菌)与ISPA（亚胺培南敏感铜绿假单胞菌）比较，唯一有极显著统计学意义的危险因素是亚胺培南的使用(P<0.01)碳青霉烯诱发CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）碳青霉烯使用（治疗天数/1000患者天数柱状图）耐碳青霉烯铜绿平均发生率（分离数目/1000分泌标本折线图）vs□P=0.04—vs--P=0.01&--限制碳青霉烯使用□&-—未限制碳青霉烯使用限制碳青霉烯使用可降低CRPA发生ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,May2009.1983–1986碳青霉烯的使用：增加铜绿假单胞菌肠道定植——导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA（耐碳青霉烯铜绿菌）感染风险

12YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB（亚胺培南耐药—多重耐药鲍曼不动杆菌）出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键碳青霉烯诱发CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）鲍曼不动杆菌——碳青霉烯暴露的“高危”细菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件携带ISAba1、OXA-51基因I天然SAba1提供强启动子介导OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵，能外排碳青霉烯Walther-Rasmussenetal.JAC2006;57:373-83BrownSetal.JAC2006;57:1-3存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性碳青霉烯使用增加CRAB感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌)感染风险

13碳青霉烯筛选或诱导SM（嗜麦芽窄食单胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22嗜麦芽是血液科不可忽视的细菌，碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子

14碳青霉烯暴露后对个体生态的影响小结患者菌群失衡导致疾病（如二重感染）筛选诱导出高耐药的菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）、SM（嗜麦芽窄食单胞菌）这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重的危害这10年来耐药变迁正说明了这一点耐药新时代：细菌发生了改变，治疗方案也应因顺作出调整，策略性保护性使用碳青霉烯类。

15血液科思考：考虑耐药变迁，在以下人群中探索新的解决之道？初始治疗：需要更多个体化临床判断（高危患者，低危患者）挽救治疗：初治失败后，转向其他治疗（考虑真菌/G+菌/非发酵菌等）转换治疗：初治有效后，考虑生态问题,而续用其他药物完成治疗

16碳青霉烯是重症感染患者、粒缺患者经验性治疗的最常选择，原因如下：中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据肠杆菌科细菌：极少耐药、最高活性非发酵菌：铜绿耐药25%－30％；不动耐药超过50%;嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药敏感的革兰阳性菌

17复习：经验性初始治疗的选择流程图成为最佳选择的考虑因素病原菌评估革兰氏(+)或(-)？耐药性评估肠杆菌或非发酵菌？肠杆菌是否产ESBLs、AmpC?非发酵菌对碳青霉烯耐药可能性？ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)、AmpC(AmpCβ内酰胺酶)G-

18碳青霉烯是否是最佳选择？病原菌判断为革兰氏(-)肠杆菌科非发酵菌三代头孢碳青霉烯、酶抑制剂合剂碳青霉烯、四代头孢药敏选择或联合25%-30%>55%天然耐药碳青霉烯耐药率ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)、AmpC(AmpCβ内酰胺酶)碳青霉烯仍是肠杆菌科细菌感染的最佳选择之一。肠杆菌科产ESBL多，在耐药现状下，三代和四代头孢并非合适的选择，建议选用碳青霉烯和酶抑制剂合剂。需要针对患者高危／低危因素做个体化判断。疑似非发酵菌感染经验性治疗前还需再行思考：考虑非发酵菌的耐药情况和生态问题，是否选择碳青霉烯？

19经验性初始治疗前的思考一：存在耐碳青霉烯可能时的更佳选择？CRPA、CRAB、CRKP感染风险既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有铜绿或鲍曼分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否≥1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行是否有较碳青霉烯更佳的选择？CRPA:耐碳青霉烯铜绿假单胞菌CRAB：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌CRKP:耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌

202010年CHINET14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据

212010年CHINET14家医院5523株不动杆菌属的耐药率（%）中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据

222010年CHINET14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）卓超，苏丹虹，倪语星等。2009年中国CHINET大肠埃希菌和克雷伯菌属细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志.2010；10（6）：430-435.中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年）

23思考一：小结CRPA、CRAB、CRKP感染风险既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有铜绿或鲍曼分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否≥1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行根据当地监测结果，可以选择酶抑制剂合剂±氨基糖苷/氟喹诺酮CRPA:耐碳青霉烯铜绿假单胞菌CRAB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌CRKP:耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌

24经验性初始治疗前的思考二：产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶抑制剂合剂危重患者首选碳青霉烯判断低危患者选择酶抑制剂复方结合PK/PD，增加酶抑制剂合剂的剂量，提高疗效评估合并非发酵菌感染可能性考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在结合当地细菌耐药监测数据

252010年CHINET14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率（%）中国细菌耐药性监测-CHINET2010年数据头孢哌酮/舒巴坦应对ESBLs改变用药策略，提高用药频率，获得良好临床疗效较好的药物经济学对CRAB、CRE、CRPA筛选压力小ESBLs:超广谱β-内酰胺酶CRE:耐碳青霉烯肠杆菌科细菌CRPA:耐碳青霉烯铜绿假单胞菌CRAB：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌

26碳青霉烯血液科经验性治疗的地位小结肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择ESBLs:超广谱β-内酰胺酶AmpC:AmpCβ内酰胺酶

27碳青霉烯治疗失败后的经验性转换碳青霉烯感染控制不佳真菌CRPA、CRAB、CRE、SMCRPA（耐碳青霉烯铜绿）酶抑制剂合剂、抗假单胞菌头孢菌素、联合治疗CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）含舒巴坦制剂、联合治疗SM（嗜麦芽）根据药敏CRE（耐碳青霉烯肠杆菌科细菌）根据药敏联合治疗MRSA（耐甲氧西林金葡菌）、VRE（耐万古霉素肠球菌）加强考虑非发酵菌的可能性

28根据微生物学结果、结合药敏选择药物：对主要（被干预）细菌有效：如产ESBL菌、CRAB、CRPA等不应诱导出其他耐药菌药物经济学危重患者兼顾合并感染、继发感染：最常见非发酵菌ESBLs:超广谱β-内酰胺酶CRAB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌CRPA:耐碳青霉烯铜绿假单胞菌碳青霉烯治疗失败后的目标治疗

29头孢哌酮/舒巴坦血液科经验性治疗的地位小结不动杆菌的首选铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一产ESBLs肠杆菌科细菌的重要选择之一重症患者混合感染的重要选择之一ESBLs:超广谱β-内酰胺酶

30总结细菌种类&耐药变迁新时代血液科感染以肠杆菌科和非发酵菌为主，耐药率不断上升，超级细菌出现碳青霉烯暴露后的生态影响医院生态：微生物分离率和耐药率的改变个体生态：菌群失衡，诱导高耐药细菌新时代下对碳青霉烯类药物的策略性使用、保护性使用：初始经验性治疗：考虑肠杆菌科，首选碳青霉烯，考虑产ESBLs肠杆菌科细菌感染，强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为选择之一考虑非发酵菌感染选择头孢哌酮/舒巴坦更佳碳青霉烯治疗无效应加强考虑非发酵菌感染可能治疗无效后的目标治疗根据病原学和药敏结果选用药物

31谢谢！