非小细胞肺癌一线靶向治疗进展

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非小细胞肺癌一线靶向治疗进展NicovanZandwijkUniversityofSydneyAustraliaZhengzhou26-7-2008 非小细胞肺癌（NSCLC）的影响ParkinD,etal.CACancerJClin2005;55:74–108;FerlayJ,etal.AnnOncol2007;18:581–592欧洲肺癌的发病率和死亡率：292000新发病例253300死亡全球肺癌的发病率和死亡率：150万新发病例118万死亡80%以上的肺癌是NSCLC NSCLC造成的挑战NSCLC的治疗已取得显著进展目前，以铂类为基础的联合化疗方案已难以继续提高疗效大多数NSCLC患者为疾病晚期，预后不良需要探索新的治疗方式以进一步改善预后PfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:330–353;DimitroulisJ,etal.OncolRep2005;13:923–930;SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92–98;KellyK,etal.JClinOncol2001;19:3210–3218;ScagliottiGV,etal.JClinOncol2002;20:4285–4291 NSCLC的治疗策略IIIB–IV期可手术的I–III期不能手术的I–III期一线治疗PS0–1/PS2老年术后辅助化疗续贯或同步放化疗二线治疗数前诱导治疗（新辅助治疗）三线治疗 不可切除NSCLC的ASCO临床实践指南（PS0–1）以铂类为基础的双药联合化疗也可以选择不含铂类的双药方案化疗不宜超过6个周期Pfister,etal.JClinOncol2004;22:330–353 Kellyetal.JClinOncol2001OverallSurvival(OS)Kelly,etal.JClinOncol2001;19:3210–3218以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台OS(months)1-year(%)PCb8.638VC8.136 Schilleretal.,NEnglJMed2002;346:92–98MonthsOverallSurvival%Paclitaxel/Cisplatin(PC)Gemcitabine/Cisplatin(GC)Docetaxel/Cisplatin(DC)Paclitaxel/Carboplatin(PCb)OS(months)1-year(%)PC7.831GC8.136DC7.431PCb8.134Schilleretal.NEJM2002OverallSurvival以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台 MonthsOverallSurvival%Scagliottietal.,JCO2002;Vol20,No21:4285-4291OS(months)1-year(%)PCb9.943GC9.837VC9.537Scagliottietal.JCO2002OverallSurvival以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台 OS:Cis/Pemvs.Cis/Gem(PhaseIII)ScagliottietalJTO2,8(Suppl4),308(Abstr.PRS-03),2007以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台 ScagliottietalJTO2,8(Suppl4),308(Abstr.PRS-03),2007NSCLC（非鳞癌）：Cis/Pem按照预先计划进行的亚组分析OS:Cis/Pemvs.Cis/Gem(PhaseIII) 以铂类为基础化疗联合多种靶向治疗药物进行的临床实验均告失败AgentCTNMedianOS(months)OSbenefit?CTCT+AgentINTACT-1Gefitinib(250/500mg)Cis/Gem109310.99.9/9.9NoINTACT-2Gefitinib(250/500mg)Cis/Pac10379.99.8/8.7NoTRIBUTEErlotinibCis/Pac105910.510.6NoTALENTErlotinibCis/Gem117210.010.3NoLonafarnibCb/Pac800--NoSPIRIT-1BexaroteneCis/Vino6239.98.7NoSPIRIT-2BexaroteneCis/Pac6129.28.5NoAprinocarsen(PKC-a)Cis/Gem67010.410.0NoAprinocarsen(PKC-a)Cis/Pac6009.710.0NoPrinomastatCb/Pac67810.29.7noPrinomastatCis/Gem36210.811.5NoBR.18BMS-275291Cis/Gem7749.28.6NoPanitumumabCis/Pac1758.08.5NoESCAPESorafenibCb/Pac926PhaseIIIstudystoppedduetohighmortalityNoBR.24Cediranib(AZD2171)Cb/Pacn.a.PhaseII/IIIstudystoppedduetohightoxicitiesNoPF-676Cb/Pac828BothPhaseIIIstudiesstoppedduetolackofefficacyandhightoxicitiesNoPF-676Cis/Gem839NoAVAiLBevacizumab(7.5/15mg)Cis/Gem986GenentechPressRelease,April202008No 只有高度选择的患者群体才能获益排除标准：鳞癌，咯血，脑转移，未获控制的高血压肺出血高危*PrimaryEndpoint**GenentechPressRelease,April202008Sandleretal.,NEJM2006,355,2542-2550Manegoldetal.,JCO2007,25,18(Suppl),967(abstr.7514)方案RR(%)PFS（月）OS（月）Sandleretal.Carbo/Pac154.510.3*Carbo/Pac+Bev356.512.3*Manegoldetal.(AVAiL)Cis/Gem206.1*OSEndpointnotmet**Cis/Gem+Bev7.5mg346.5*Cis/Gem+Bev15mg306.7*贝伐单抗治疗NSCLC（非鳞癌）的概况 EGFR-expressingadvancedNSCLC(n=86)DiseaseprogressionorunacceptabletoxicityChemotherapyCisplatin/vinorelbinecisplatin(80mg/m2day1)+vinorelbine(25mg/m2days1and8)every21daysRandomization1:1Cis/vinorelbine+Erbitux一线治疗NSCLCRoselletal.(LUCAS)RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369Chemotherapy+ERBITUXERBITUX(400mg/m2initialdosethen250mg/m2weekly)+cisplatin(80mg/m2day1)+vinorelbine(25mg/m2days1and8)every21daysPhaseIIn=43n=43 Cis/Vino+Erbitux(n=43)Cis/Vino(n=43)RR,%3528PFS,months5.04.6Mediansurvival,months8.37.31year-survivalrate,%3326与单纯化疗相比，联合应用Erbitux：RR提高7%（增加25%）OS延长1个月Cis/vinorelbine+Erbitux一线治疗NSCLCRoselletal.(LUCAS)RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369 403629251917141112883036912151821Survivaltime0102030405060708090100247030Patientsatrisk4343ERBITUX+cisplatin/vinorelbineCisplatin/vinorelbineonlyCis/VinoCis/Vino+ERBITUXMedianOS,months[95%CI]Cis/Vino+ERBITUX(n=43)8.3[6.1–9.9]Cis/Vino(n=43)7.3[5.6–9.5]RosellR,etal.AnnOncol2008;19:362–369Overallsurvival(%)Cis/vinorelbine+Erbitux一线治疗NSCLCRoselletal.(LUCAS):OverallSurvival(OS) Gemcitabine/platinum+Erbitux一线治疗NSCLCButtsetal.主要观察终点：RRGem1250mg/m2d1,8,Cis75mg/m2d1q3worGem1000mg/m2,CarboAUC5N=65N=66ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785Gem1250mg/m2d1,8,Cisplatin75mg/m2d1,q3worGem1000mg/m2,CarboplatinAUC5+ERBITUX400mg/m2week1,and250mg/m2weeklyRPhaseII Gem/platinumGem/platinum+ErbituxPFS4.2mo5.1mo1828051015202530Responserate(%)Gem/platinum(n=66)Gem/platinum+Erbitux(n=65)加用Erbitux后：RR提高10%（增加56%）PFS增加1个月Gemcitabine/platinum+Erbitux一线治疗NSCLCButtsetal.：疗效ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–5785p=0.004 1009080706050403020100024681220MonthsOverallsurvival(%)6OS加用Erbitux后：OS延长2.7个月9.310Gemcitabine/platinum+Erbitux一线治疗NSCLCButtsetal.：疗效ButtsC,etal.JClinOncol2007;25:5777–578512.01年OS率18%对比28%CT+Erbitux Taxanes/carboplatin+Erbitux一线治疗NSCLCLynchetal.n=338n=338NSCLCStageIIIB/IVPaclitaxel225mg/m2ORDocetaxel75mg/m2+carboplatinAUC6every3weeksERBITUXinitialdose400mg/m2then250mg/m2weekly+Paclitaxel225mg/m2ORDocetaxel75mg/m2+carboplatinAUC6every3weeks主要观察终点：PFS在设盲情况下由独立放射学评价委员会（IRRC）确定次要观察终点：RR,OS,生活质量（QoL）和安全性LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007PhaseIII 加用Erbitux：RR提高9%（增加53%）独立评价委员会确定的PFS无显著性差异OS正在评价当中Taxanes/carboplatin+Erbitux一线治疗NSCLCLynchetal.LynchT,etal.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007Taxane/carbo+ErbituxTaxane/carboIRRC评价的RR26%17%IRRC评价的PFS研究者评价的PFS4.4months4.3months4.2months3.8months Erbitux一线治疗NSCLC的临床实验结果具有一致性RegimenRR(%)PFS/TTF(months)OS(months)Roselletal.(LUCAS)Cis/vino+Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Buttsetal.Platinum/gem+Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynchetal.Carbo/taxane+Erbitux264.4(IRRC)4.3(Invest)pendingCarbo/taxane174.2(IRRC)3.8(Invest)Pirkeretal.(FLEX)Cis/vino+Erbitux364.2(TTF)11.3Cis/vino293.7(TTF)10.1RosellR.etal,AnnOncol2008;19:362–369ButtsC.etal,JClinOncol2007;25:5777–5785LynchT.etal,JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S340–S341.UpdatedinformationpresentedatWCLC2007PirkerR.etal,JClinOncol2008;18SAbstract3 近期重要的NSCLC一线治疗实验结果AVAiLJMDBFLEXDesignPhaseIII,4arms,placebocontrolled,Non-squamousonlyPhaseIII2armsPhaseIII2armsPrimaryendpointSuperiorityPFSnon-inferiorityOSSuperiorityOSNewAgentBevacizumabPemetrexedErbituxN104317001125OS:OverallOutcomeControlarmNewAgentarmOSnotmet10.310.310.111.3OS:SubgroupAdeno-carcinomaControlarmNewAgentarmOSnotmet10.411.8+1.4months10.3*12.0*+1.7months*BevacizumabandPemetrexedarenotapprovedforsquamousNSCLC*白种人中的数据 作为治疗靶点的表皮生长因子受体（EGFR）在多种肿瘤中均有表达，NSCLC的表达率超过80%EGFR表达与肿瘤生长、转移和预后不良相关阻断EGFR信号传导通路有可能改善NSCLC的预后Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) 西妥昔单抗（爱必妥）IgG1单克隆抗体结合EGFR阻断信号传导促进受体内化和降解免疫学机制，例如：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）已经成为结直肠癌（CRC）和头颈部肿瘤（HNC）的标准治疗方式之一Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) FLEX的合理性LUCAS:一线治疗非小细胞肺癌的II期随机研究 FLEX研究目的证明在晚期NSCLC的一线治疗中,与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗的总生存期（OS）获益更多Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) FLEX实验设计 FLEX研究终点主要研究终点总生存期次要研究终点:有效率无进展生存期疾病控制生活质量安全性Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) FLEX统计学考虑样本量计1100名病人,845件事件,基于以下假设Hazardratio0.890%效力,显著水平a=0.05(对侧检验)入组阶段历时17个月,随访14个月分层比较:ECOGPS0/1vsPS2湿性IIIB期vsIV期由独立数据安全监测委员会进行两次中期安全性评估疗效分析基于全体随机入组的意向治疗人群(ITT)Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) FLEX主要入组标准IIIB/IV期非小细胞肺癌任何组织学分型免疫组化检测的EGFR表达（>1阳性肿瘤细胞）年龄≥18岁ECOGPS0/1和PS2无已知的脑转移既往未进行过化疗或抗EGFR治疗Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) FLEX患者基线特征 患者治疗情况 FLEX临床试验后抗肿瘤治疗 FLEX预先设定的亚组分析在所有主要亚组中都可见生存获益:ECOGPS吸烟状态组织学类型性别年龄肿瘤分期Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) FLEX种族差异 FLEX亚洲人亚组分析(n=121) FLEX安全性不良反应3/4级化疗+爱必妥组(n=548)化疗组(n=562)全部91%186%中性粒细胞减少53%51%中性粒细胞减少性发热22%115%贫血14%17%痤疮样皮疹（仅3级皮疹）210%1＜1%腹泻5%12%输液相关反应4%1＜1%治疗相关性死亡3%2%Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3)1p<0.052无4级皮疹 FLEX总结西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨一线化疗与单用化疗比较，用于EGFR表达的晚期非小细胞肺癌显示了更佳的生存获益痤疮样皮疹,是西妥昔单抗的主要副反应，可预见、同时可以控制Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) 结论西妥昔单抗与铂类为基础化疗方案联合治疗创立了晚期NSCLC一线治疗的新标准西妥昔单抗为更早期的非小细胞肺癌患者提供新的治疗机会Pirkiretal.JClinOncol.2008,18S.(Abstract3) 整体结论化疗的疗效水平已达平台期选择哪些NSCLC病例进行全身治疗正逐渐成为一个越来越重要的问题85%的NSCLC患者能够从西妥昔单抗联合标准化疗的治疗方式中获益在多年徘徊之后，NSCLC的治疗终于获得进展K-ras突变状态等接受西妥昔单抗治疗的选择标准仍需继续研究