药品多中心临床试验讲课讲稿.ppt

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1、药品多中心临床试验一、大型临床试验的意义1、限制和淘汰了某些疗效不肯定或有害措施SPRINT-2试验未见硝苯地平对AMI早期生存率及再梗死益处结果：限制硝苯地平在AMI中使用CAST试验氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再长期用于抗室性心律失常的治疗2、纠正小型试验的偏差LIMIT-2试验1987~1992年英国累斯特VMgSO4治疗AMI2316例28天病死率↓24%(P=0.04)ISIS-4试验（1994年）硫酸镁组对照组病例数2741327411病死率7.28%6.92%O一些小型研究提示硝酸酯类对AMI生存率有益ISI

2、S-4GISSI-3结果正好相反3、增加了对某些疾病和治疗学的新认识80年代初期老年高血压无须治疗1991年SHEP试验（老年收缩期高血压试验）治疗可↓脑卒中发生率↓心血管总事件治疗有益4、提高临床医师科研能力5、建立协作网，开展一系列临床试验二、大型临床试验的方法临床试验根据目的分为两种一、治疗性试验ISIS-3试验GISSI-2试验STOP试验二、预防性试验一级预防试验美国医师健康试验WOSCOP试验二级预防试验MRFIT试验4S试验CARE试验LIPID试验影响试验设计的因素1． 研究对象疾病类型入选标准排除标

3、准确定样本量大小协作规模大小2、处理因素指外部施加的因素药物、手术、疗法非处理因素如年龄、性别、饮食、心理状况要尽量加以控制使两组均衡、可比处理因素须标准化同一批号药物早期、后期手术熟练程度应一致化学检测稳定3、实验效应指标：选作临床试验的指标应具备条件：（1）相关性起码条件选择特异性指标→反映本质（2）客观性和稳定性分为客观和主观两种定量指标—客观定性指标（回答或主诉）可能客观可能主观偏见三、大型临床试验设计原则1、代表性试验对象选择应符合统计学中样本符合总体规律的原则不同性别不同年龄不同程度的病情2、对照设立严格对照

4、对照方式（1）安慰剂对照适用条件试验疾病尚无效果较好的药物，短期不用药对病情影响不大（2）标准对照（3）相互对照2个或几个试验组相互对照，如几种药物，对比疗效（4）自身对照3、随机性（1）简单随机（2）区间随机按试验对象入选先后，分成若干例数相等之区间再将每个区组内的对象作随机化分组试验组和对照组相等，又经随机（3）分层随机（4）重复性(5) 盲法可提高测量之客观性单盲病人不知双盲病人、医师均不知三盲评价结果人员也不知，不利于保证病人安全非盲法外科手术治疗改变病人危险因素、生活习惯其他：如溶栓治疗四、临床试验常用设计方案

5、一、平行对照试验每例均随机分配，只接受一种处理因素。（1）完全随机对照试验又称单因素设计，最为常用研究对象随机分至各组每例只接受一种处理（2）随机配比设计试验对象按某些特征或条件配成对子，减少实验误差，提高效率配比的主要条件是：对试验结果有影响之非处理因素性别、年龄、病情轻重（3）分层随机设计先对那些与疾病预后有密切关系的非处理因素作分层，再根据对比组的多少决定每层的病例数，最后作随机分配。（4）析因试验设计适用于多个因素不同水平的平行对照试验优点：同一试验解决不止一个问题较难开展适用情况：①  同时研究多种不同的治疗或

6、措施②  多种治疗可以合并使用，毒性作用危险极小③  不同治疗的作用机理不同，每种可以有不同结局或终点④  治疗组合的交互影响慨率较小二、交叉对照试验又称轮换试验是在自身前后对照与随机对照试验基础上发展而成的设计试验每例可接受≥2种以上处理因素EWPHE试验（欧洲工作组关于老年高血压研究）安慰剂对照、双盲、分层随机试验患者＞60岁按性别（男、女）分为2层按年龄（＞70岁、≤70岁）分为2层按有无心血管并发症分为2层2×2×2=8个亚层美国医生健康研究使用阿司匹林、β胡萝卜素预防心血管病和减低癌症发生率之一级预防试验2×2

7、析因设计随机对照设计特点：①双盲②一级预防③22071例均匀分成4组④隔日服用阿司匹林或其安慰剂隔日服用β胡萝卜素或其安慰剂⑤入选阶段所有病例服上述二种药物，有副作用或顺从性差者被剔除⑥终点心血管死亡——服阿司匹林及安慰剂癌症死亡——服β胡萝卜素及安慰剂ISIS-3试验（第三次国际心肌梗死生存研究）分析比较SK、t-PA及APSAC三种溶栓剂之疗效分析比较阿司匹林与阿司匹林加肝素两种抗血栓治疗的疗效6种疗法（3×2）的析因设计A、B、C3个亚组间比较溶栓剂疗效第一、二亚组间比较阿司匹林和阿司匹林加肝素的抗凝疗效五、大型临

8、床试验的管理规范1．试验方案设计目的主要终点入选、排除标准治疗方法随访方法编制研究工作手册印制病例报告表格等2、人员培训各地研究负责人、协调员培训协作会议、总结会议、情况交流、定期出版物3、组织机构领导管理委员会监测委员会终点事件评估委员会国际合作中心资料组统计组药品组4、强调随机对照5、保持盲法试验药品和安慰剂一样