第14章细胞增殖调控与癌细胞ppt课件.ppt

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1、第十四章细胞增殖调控与癌细胞第一节细胞增殖的调控第二节癌细胞第一节细胞增殖调控MPF的发现及其作用P34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系周期蛋白CDK和CDK抑制因子细胞周期运转调控其他因素在细胞周期调控中的作用细胞周期中的检验点细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制,主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系。G1/S检验点：start点(酵母)或R点(动物)，控制细胞由静止状态的G1进入DNA合成期，检查DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，检查DNA是否

2、损伤？细胞体积是否足够大？中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完全分离。一、MPF的发现及其作用(Maturation-promotingfactor，Mitosis-promotingfactor)卵细胞促成熟因子或细胞促分裂因子或M期促进因子M期细胞与G1、S、G2期细胞融合诱导PCC（早熟染色体凝缩）：提示M期细胞存在诱导PCC的因子(a)用非洲爪蟾M期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞,注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入M期,使核破裂,并形成纺锤体。(b)用细胞间期的提取物注射卵母细胞,不能驱使卵母

3、细胞进入M期。MPF的生化实质MPF是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶：M期周期蛋白依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependentproteinkinase，ＣＤＫ)，由Cyclin-Cdk形成的复合物。MPF=p34cdc2蛋白激酶(Cdk1)+cyclinB周期蛋白启动细胞从G2期进入M期的相关事件。2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人PaulNurse、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖。二、周期蛋白特点：在细胞周期中呈周期性变化。含有一段约100个氨

4、基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。作用：激活CDK，引导CDK作用于不同底物。G1型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，M型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定。图14-4部分周期蛋白分子结构特征不同类型的周期蛋白时相蛋白激酶周期蛋白G2→MCdk1周期蛋白A，BG1Cdk2周期蛋白D1，D2，D3G1→SCdk2周期蛋白ESCdk2周期蛋白A?Cdk3?G1Cdk4周期蛋白D1，D2，D3四、CDK和CDK抑制因子细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)。只有与细胞

5、周期蛋白结合才具有激酶的活性。已知的CDK均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKinhibitor,CDKI）对细胞周期起负调控作用，如Ｐ２１。五、细胞周期运转调控Cyclin-Cdk---调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不同的CDK结合，构成不同的Cyclin-Cdk；不同的Cyclin-Cdk在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用CDK1激酶使一些蛋白磷酸化如将核纤层蛋白磷酸化导致

6、核纤层解体、核膜消失；将H1磷酸化导致染色体的凝缩等。M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK激酶（一）G2/M期转化与CDK1激酶的关键性调控作用周期蛋白在CDK1激酶活性调节中的作用CDK1(Cdc2)激酶（ＭＰＦ）与周期蛋白B(CyclinB)结合,CyclinB在G1期开始合成，通过S期到G2期达到最大含量，MPF开始表现激酶活性，到G2晚期MPF活性到达最大并维持到M期的中期阶段CDK1激酶活性的调控磷酸化去磷酸化CDK1激酶的活性除与周期蛋白B结合外,还需要其它因素的参与（二）

7、M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化细胞周期运转到中期后，M期周期蛋白A和B降解，CDK1激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由中期向后期转化。分裂后期促进因子（anaphasepromotingcomplexAPC）活性与周期蛋白A和B降解密切相关,是分裂中期向分裂后期转化的关键因素。细胞周期中周期蛋白水平的调节泛素由76个氨基酸组成，高度保守，普遍存在于真核细胞。共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解，这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径。（三）G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK激酶G1期周期蛋白主

8、要包括周期蛋白D、E和A。cyclinD－CDK4或CDK6复合物：G1期cyclinE－CDK2复合物：G1/S期cyclinA－CDK2复合物：DNA复制因子RF-AS期cellcycleregulation酵母动物六、其他因素在细胞周期调控中的作用p53蛋白在细胞周期调