药物性肝病及其n-乙酰半胱氨酸治疗-上海南京军区肝病研究中心-陈成伟

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1、药物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治疗上海南京军区肝病研究中心陈成伟肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损害：约占黄疸住院病人中的2%～5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可达20%以上欧美国家急性肝功衰竭30%～40%背景中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，不可复制分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关药物性肝损害机制药物CYP激活生物活性CYP无毒代谢产物活性中间代谢体解毒与细胞大分子共价结合

2、（形成与CYP等的加合物）表达辅助刺激因子树突状细胞细胞死亡（MHCⅡ+）辅助性T细胞树突状细胞（MHCⅠ+）B细胞表达辅助刺激因子抗加合物抗体细胞毒性T细胞抗体或补体依赖性细胞毒性细胞损伤肝细胞损伤(一)免疫特异质药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。特征为：（1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。（二）代谢特异质两种机制均与氧应激有关氧原子(O)氧分子（O2）超氧化阴离子（O-2·）自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或

3、原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。（三）氧应激与氧应激相关的肝病病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝启动因子中毒与药物性肝病氧应激形式AIH、PBC、PSC中心靶位移植肝缺血再灌注细胞对氧应激反应肝癌对乙酰氨基酚（PAPA）通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合过量由CYP2E1和3A4、1A2

4、、2A6氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引起肝损。药物性肝病举例急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病非肝硬化性门脉高压肿瘤药物性肝病临床分类立即停用有关药物和可疑药物轻度可短期康复重症者和肝功衰竭者

5、按肝功衰竭处理非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、易善复、利加隆、维生素E肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素药物性肝病的治疗（一）内在毒性迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换(二）过敏（免疫）特异性多见，以抗生素为多最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6%黄疸患者可用UDCA症状重者慎用皮质激素药物性肝病的治疗(三）代谢特异性治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起）急性期可用

6、N-乙酰半胱氨酸。药物性肝病的治疗（四）肝功衰竭治疗去除毒性物质支持疗法人工肝支持肝细胞移植肝移植和活体部分肝移植药物性肝病的治疗化学式C5H9NO3S分子量163.2吸收迅速，半衰期5-6小时生物活性归因于结构中的巯基(-SH)，而乙酰基则使其免受氧化和代谢细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物GSH有关。用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效和安全性得到肯定是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用NAC的药理作用(A)1、直接的抗氧化：还原性巯基，直

7、接捕获未成对电子，阻止O2-。的生成2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能4、NO(A)效应：NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生，减少NO的产生5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤抑制NF-kB介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶(iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。6、保护DNA（1）直接与烷化剂结合（2）抑制环氧合酶（

8、3）抑制脂质过氧化反应NAC的药理作用(B)A、NOS:结构型（CNOS神经内皮型）存在于组织诱导型(iNOS)受刺激表达，主要在炎细胞B、NF-kB：多向转录调节蛋白，在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；NACGSH结构分子量1个羧基，氨基被封闭163.202个羧基，1个氨基307.32脂溶性偏脂溶性，易进细胞偏水溶性，不易进细胞转运药动学易化扩散半减期5.6h。肝、肾、肺、肌肉分布广主动转运（借助载体）