消化性溃疡疾病遗传药理学ppt课件.ppt

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1、中南大学临床药理研究所InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity个体化药物治疗系列讲座消化性溃疡疾病遗传药理学报告人:李智概述消化性溃疡（Pepticulcer)上消化道由于自身消化作用产生的深达黏膜下的损伤。绝大多数位于胃和十二指肠，其中以十二指肠溃疡居多。发病机制损伤因素包括：胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、非甾体类消炎药、乙醇、吸烟、胆汁反流及炎性介质等防御因素包括：胃黏膜-黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。损伤因素与防御因素之间的失衡导致溃疡发病机制1910年

2、Schwartz提出：没有胃酸就没有溃疡1982年Warren和Marshow发现幽门螺杆菌后，有人提出：没有幽门螺杆菌就没有溃疡；没有幽门螺杆菌就没有溃疡复发至病因素与胃液中胃酸及胃蛋白酶的消化作用有关乙醇或乙酰水杨酸等抗炎药物破坏胃肠黏膜屏障幽门螺杆菌感染长期精神过度紧张、焦虑不安等精神因素亦可促使溃疡形成消化性溃疡分类H．P相关性溃疡幽门螺杆菌(HelicobacterPylori，H．P)相关性溃疡NSAID相关性溃疡非甾体抗炎药(Non-steroidalAnti-inflamatoryDrug，NSAID)引起的溃疡非H.P、非NSAID相关性溃疡促胃

3、液素瘤，胃、十二指肠克罗恩病。常用治疗药物抗酸药三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、氧化镁、碳酸氢钠、重质碳酸钠、铝酸铋、枸橼酸铋钾及碳酸钙等传统抗酸药常用治疗药物H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼札替丁、尼沙替丁等质子泵抑制剂（protonpumpinhibitorsPPI）奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等常用治疗药物抗生素类药物阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、左氧氟沙星等其它药物胶体次原酸铋、前列腺素衍生物、硫糖铝治疗方案目前治疗消化性溃疡的疗法是在传统的酸中和、酸抑制、保护并促进溃疡面愈合、调节胃动力等基础上与抗菌药物联用以铋剂为主的

4、三联疗法以PPI为主的三联疗法临床上消化性溃疡病药物治疗存在个体差异现象。机制：决定药物作用的药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的功能因遗传变异而发生改变，导致药物体内浓度和药物受体反应性不同。PPI遗传药理学CYP2C19基因多态性对基于PPI药物治疗的影响ParietalcellPPIGastrinAcetylcholineHistaminePPI抑制胃酸分泌机制TheEuropeanH.PyloriStudyGroup(EHPSG)guidelinesrecommenda1-week,first-linetreatmentwithaprotonpump

5、inhibitor(PPI)plustwoantibiotics(amoxicillinandeitherclarithromycinormetronidazole)PPI是根除H.pylori治疗中的关键药物PPI通过升高胃内pH使抗生素更稳定和提高其生物利用度胃内pH升高，使H.pylori处于生长活动期，提高H.pylori对抗生素（如：amoxicillin）。PPI抑制胃酸分泌可提高抗生素局部药物浓度。PPIs有一定的抗H.pylori活性。PPI药物代谢酶PPI主要通过CYP2C19代谢CYP2C19基因多态性目前已发现19种单碱基突变，命名为CYP2

6、C19*2-*20。常见突变基因为：东方人-CYP2C19*2和*3白种人-CYP2C19*2CYP2C19表型与基因型根据对omeprazole代谢能力分为：快代谢型rapidextensivemetabolizerRM中强代谢型intermediatemetabolizerIM弱代谢型poormetabolizerPM根据基因突变情况基因型分为：wt/wt、wt/m、m/mCYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(omeprazole)CYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(omeprazole)CYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(o

7、meprazole、lansoprazole、rabeprazole)CYP2C19基因多态性对PPI药代动力学影响(omeprazole、lansoprazole、rabeprazole)CYP2C19基因多态性对Omeprazole抑制胃酸分泌的影响ProfilesofintragastricpHvalues(A)andthe24-hourmeanintragastricpHs(B)asafunctionofCYP2C19genotypestatusfor20mgofomeprazole(OPZ)dosing.OmeprazoleAUC与胃内pH值相关性Int

8、ragas