白蛋白作为药物载体的特点课件.ppt

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1、白蛋白作为药物载体的特点一、白蛋白的简介二、来源（从什么物种，用什么方法提取）三、白蛋白的结构分析四、白蛋白可以作为药物载体的机理五、几种药物的举例六、研究的前景白蛋白（albumin,Alb）：别称为清蛋白，溶于水且遇热凝固的一种球形单纯蛋白，为含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，分子中含17个二硫键，不含有糖的组分。一、简介白蛋白（又称清蛋白）是由肝实质细胞合成，在血浆中的半寿期约为15-19天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40%-60%。白蛋白是属于球蛋白的一种蛋白质。在人体内它最重要的作用是维持胶体渗透压。人血白蛋白，

2、系由健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法提取，并经病毒灭活处理制成。人血白蛋白制剂不含任何抗体，不会增加机体免疫力。生理作用a:维持胶体渗透压:b:物质结合和转运c:协调血管内皮完整性d:保护血细胞，调节凝血e:不激活炎症反应f:器官保护g:其他：抗氧化，损伤修复等白蛋白又称清蛋白。一类分子较小,呈球状,能溶于水的蛋白质。主要存在于哺乳动物、细菌、霉菌和植物中。卵白蛋白、乳白蛋白、血清白蛋白和麦清白蛋白、豆白蛋白等植物白蛋白都属此类。卵白蛋白包括卵清蛋白和伴清蛋白主要从卵白中提取乳白蛋白广泛存在于哺乳动物（牛、山羊、骆驼、马、荷兰猪、兔等）和人的乳汁中，是由乳

3、腺腺泡上皮合成的特殊蛋白质。麦清蛋白和豆白蛋白等统称为植物性白蛋白从植物种子中提取血清白蛋白主要来源于动物血液二、白蛋白来源白蛋白提取工艺结构白蛋白的分子结构已于1975年阐明，为含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，分子中含17个二硫键，不含有糖的组分。在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷。它是血浆中很主要的载体，许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输。这些物质包括胆红素、长链脂肪酸（每分子可以结合4-6个分子）、胆汁酸盐、前列腺素、类固醇激素、金属离子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）药物

4、（如阿司匹林、青霉素等）。三、的白蛋白分子为什么白蛋白可以作为许多药物的载体？其机理何在？①它是内源性物质，不会产生毒性或免疫反应。②同时具有良好的稳定性。③白蛋白独特的空间结构可增加难溶性药物在血浆中的溶解度，显著降低药物毒性，且对于易氧化药物具有较好的保护作用。机理四、Ⅰ、化学键偶联：白蛋白具有很多活性氨基、羧基，应用白蛋白表面的活性基团与药物偶联，在体内酶的作用下链接的化学键缓慢断裂，可以实现缓释、提高药物溶解性、靶向等目的。以表面活性氨基可供结构修饰做较为详细的介绍:ⅰ.共价偶联改变表面性质（如PEG修饰提高亲水性，避开巨噬细胞的吞噬）ⅱ.结合细

5、胞特异性受体（如半乳糖化修饰提高肝靶向性)ⅲ.叶酸修饰（提高对叶酸受体丰富的肿瘤细胞的靶向性）ⅳ.免疫抗体欧联（抗体-抗原介导系统）ⅴ.磁性化等措施实现药物的主动靶向性。其中，赖氨酸残基是建立蛋白与药物间分子链接的重要官能团。Ⅱ、物理包裹白蛋白作为药物的物理包埋物时，可以起到：ⅰ.保护药物不受外界环境影响。ⅱ.提高药物的稳定性。ⅲ.制备合适粒径大小的纳米粒，依赖EPR效应实现靶向的目的。ⅳ.药物从制剂中缓慢释放实现缓释。Ⅲ、白蛋白修饰载体将白蛋白与相应配体、抗体欧联作为药物载体，借助配体、抗体的作用实现靶向的目的。ⅰ.偶联配体ⅱ.偶联单抗ⅲ.亲水/疏水修

6、饰优点总括：1.白蛋白是人体内源性物质（1）不会产生毒性或免疫反应；（2）具有良好的稳定性，不会因人体内环境的变化或免疫反应而变性或降解。3DstructurefromPDB2.利用白蛋白独特的空间结构，以物理包裹或化学键偶联的方式将药物载入其中，（1）增加难溶性药物在血浆中的溶解度；（2）显著降低药物毒性；（3）对于易氧化药物具有较好的保护作用，可显著延长药物半衰期TIFFimagefromPDB3.白蛋白载药有被动靶向的作用。药动学研究表明，白蛋白易被网状内皮系统吞噬而被动靶向于肝、肾、骨髓等器官。对白蛋白表面具有活性的氨基如赖氨酸α,ε-氨基进行化

7、学修饰，再偶联特异性抗体或配体，可达到主动靶向的目的。缺点总括：稳定性差，半衰期短，成本高，存在致敏性，生物利用度低，对酶敏感载药量有待提高靶向性需待增强。容易被被巨噬细胞吞噬掉。Example一．物理形式结合——药物载体（一）传统制备方法为去溶剂化-化学交联法。将白蛋白水溶液与含药油相在合适的稳定剂下乳化形成乳粒，再加热或化学交联(戊二醛变性)使乳粒固化，最后采用过滤或离心的方法收集得到白蛋白微球或纳米粒。1.张晓燕等用此法制得了稳定的多西他赛(多西紫杉醇)白蛋白纳米粒。显著提高了多西他赛在水相中的浓度。2.郭莉媛等[5]采用该法制备了白藜芦醇白蛋白纳

8、米粒，所得纳米粒呈球形，主要分布于400～500nm。制成纳米粒后白藜芦醇的水溶