干细胞移植治疗糖尿病课件.ppt

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1、干细胞移植治疗糖尿病樊丽娅2014年4月23日概述糖尿病干细胞治疗糖尿病的关键：重建内源性胰岛素分泌系统。胰岛细胞移植由于胰腺供体不足和移植免疫排斥等问题而受到限制。干细胞成为胰岛β细胞替代物的新资源，干细胞移植成为治疗糖尿病的新方法。干细胞的分类及其研究进展胚胎干（ES）细胞自2009年起，全球共批准了3项人ES（hES）细胞的临床试验，标志着hES细胞向临床应用迈出了重要的一步。然而，hES细胞临床应用面临的一个瓶颈问题是免疫排斥反应。2013年，美国Mitalipov研究团队将人类皮肤成纤维细胞核移植到供体去核卵细胞中，成功建立了体细胞核移植（SCNT）的hES细胞，标志着治疗性克隆又

2、向前迈出关键性的一步。然而，存在剧烈的伦理学争议。诱导性多潜能干（iPS）成体干细胞成体干细胞是存在于机体组织器官中的干细胞，具有多能性，在特定的条件下可以分化为特定的组织器官，是组织器官修复和再生的基础。诱导性多潜能干（iPS）细胞iPS细胞由一些多能遗传基因导入皮肤等细胞中制造而成。让普通体细胞“初始化”，使其具备干细胞功能，这就是“iPS细胞”。iPS细胞，具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。日本京都大学iPS细胞研究所，首次使用iPS制成部分肾脏组织。干细胞移植治疗糖尿病治疗机制干细胞来源分子标志临床应用

3、现状问题治疗机制调节免疫平衡，诱导免疫耐受：干细胞移植后，多种免疫细胞、免疫调节因子、抗体、补体等发生改变，可纠正胰岛内紊乱的免疫状态，重建新的免疫平衡。胰岛组织的损伤修复：干细胞具有极强的自我更新及多向分化潜能，体内外研究均证实干细胞可诱导分化为胰岛样细胞，表达胰岛相关基因，分泌胰岛素，且胰岛素分泌水平受血糖浓度调节。改善胰腺局部微环境：干细胞可分泌多种生物活性物质和生长因子，如转化生长因子β、血管内皮生长因子等。改善胰岛素抵抗：

4、细胞内运糖蛋白的敏感性，促进胰岛受体与胰岛素的结合。干细胞的候选细胞胚胎干细胞：成体干细胞：胰腺干细胞：主要存在于胰腺导管和胰岛内，表达CK-19阳性细胞，是胰

5、腺干细胞的主要来源。骨髓干细胞：脐血干细胞：其他来源干细胞：诱导多能干细胞：利用去分化技术使成熟细胞幼稚化，成为类似胚胎干细胞的具有多能性和自我更新能力的干细胞。胰腺干细胞的分子标志通过识别胰腺干细胞特异的分子标志，将胰腺干细胞鉴定、分离及纯化出来，且对于研究胰腺干细胞膜内外信号转导机制、胰腺干细胞的个体发育机制及干细胞定向诱导分化为β细胞的分子调控机制等。Pdx-1、Nestin、Ngn3、CK-19其他标志物：目前已确认的胰腺干细胞标志物还有葡萄糖转运子2、波形蛋白、酪氨酸羟化酶TH、β-半乳糖苷酶、Pax4等。干细胞临床应用研究现状骨髓和脐血来源的干细胞因其来源充足、取材简易，且移植后

6、免疫排斥反应弱而成为研究的热点。但目前的临床试验缺乏严格的随机对照研究设计，且样本量均非常小，缺乏长期随访的研究数据，远期疗效和安全性尚未可知，作用机制尚未完全阐明，影响临床疗效的相关因素也待确定。临床应用现状巴西研究人员，采用大剂量免疫抑制剂后进行自体非清髓性造血干细胞移植治疗15例新诊断T1DM患者，结果在7~36m的随访中，14例患者停用胰岛素(最长达35个月，最短也达1个月)，其中13例HBA1C水平维持在7%以下。2009年此研究增添8例，平均29.8m随诊，20例在治疗前未发生DKA，未应用过皮质醇者摆脱了用胰岛素治疗，其中12例在平均31个月内持续保持稳定水平，8例停用胰岛素一

7、段时间后皮下注射小剂量胰岛素(0.1~0.3U/kg)即可将血糖控制平稳，随着时间的延长，其中2例又重新摆脱了胰岛素治疗。临床应用现状2006年沈山梅等，进行了国内首例自体非清髓性造血干细胞移植治疗1型糖尿病，该患者移植后第27天开始停用胰岛素接近2年，血糖控制良好，HbA1c稳定于7%以下，C-P水平较移植前升高。临床应用现状Michael等，直接将自身脐血通过外周静脉注入15例1岁以上1型糖尿病患儿，经过2年时间的连续观察，发现受试者的胰岛素量和代谢控制等情况得到改善，无不良反应发生。临床应用现状Estrada等，在25例2型糖尿病（T2DM）患者中进行经胰腺动脉自体骨髓干细胞移植与高压

8、氧联合治疗，随访1年后，血糖控制水平和胰岛β细胞功能指标显著改善，胰岛素需要量明显减少，而体重指数则保持不变。现状及问题目前干细胞移植治疗糖尿病还处于动物实验和小规模临床试验阶段，虽然已取得了初步成果，但是要把干细胞移植治疗糖尿病常规引进临床，还有许多问题需要解决。现状及问题1.胚胎干细胞伦理和致癌性问题，使用受限。2.干细胞诱导分化技术效率低，且分化后的细胞胰岛素分泌量远低于正常胰岛细胞的分泌量，无法满足临