肾上腺脑白失氧症基因诊断及送检须知.doc

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1、腎上腺腦白質失氧症基因診斷及送檢須知(Adrenoleukodystrophy/ALD,ABCD1Gene)一、簡介：腎上腺腦白質失氧症(Adrenoleukodystrophy,簡稱ALD)屬於X染色體性聯隱性遺傳疾病(X-linkedAdrenoleukodystrophy,X-ALD)。主要是因位於X染色體上之ATP-bindingcassette,sub-familyD,member1基因(簡稱X-ALD或ABCD1基因)發生突變，造成患者細胞內過氧化小體(peroxisome)異常，無法代謝非常長鏈飽和性脂肪酸(verylong-chainfattyacid

2、s,簡稱VLCFA)，尤其是24個碳及26個碳的脂肪酸，導致體內VLCFA大量堆積在大腦白質和腎上腺皮質，進而侵蝕腦神經系統的髓鞘質，導致中樞神經發展遲滯退化，產生神經傳遞功能障礙。X-ALD可能在不同年齡發病，且臨床表徵相當多樣化，初期症狀可能為為注意力不集中、記憶減退、活動過度等。隨著病程進展，則會有漸進性聽覺、視覺、語言及行動能力喪失、昏迷等症狀。依其發病年齡及臨床症狀，大致可區分成數種類型，其中以下列兩型最為常見：(1)兒童期發病型(ChildhoodCerebral,簡稱CCER或CCALD；約佔所有ALD患者的31-35%)：患者約在3至10歲發病，一般發

3、病會表現出學習或行為異常，之後語言及其他自主能力會逐漸喪失，通常發病後6個月到3年內會迅速退化，逐漸喪失神經自主及運動能力，且於數年內死亡。(2)成年期發病型(Adrenomyeloneuropathy,簡稱AMN；約佔40-46%)：患者大都於21歲以後發病。主要症狀為漸進式腿部僵硬、無力，無法控制括約肌，中樞神經逐漸退化等。約10％至20％的病患，會因腦部的退化而有嚴重的認知、行為及語言障礙，導致完全失能及喪失生命。因X-ALD病患無法代謝VLCFA，故臨床診斷可經由抽血檢驗VLCFA的血中含量及腎上腺皮質素、促腎上腺皮質激素功能，並檢驗周邊神經傳導速度(NCV)

4、、腦波及頭部磁振掃描以做為確認診斷之依據。然而此類血液篩檢必須長期定期作追蹤，且有偽陰性造成誤判的危險。而利用DNA分子診斷技術進行ABCD1基因序列突變檢測，為最直接確認的診斷方式。早期確立診斷後，可利用飲食控制及使用「羅倫佐的油」(Lorenzo'sOil)減低病患體內合成VLCFA，或許可預防或延緩疾病症狀的發生。但羅倫佐的油不能治癒已產生的神經病變，及對腦部VLCFA之堆積的改善效果有限，對成年病患也不具療效。此外，在神經症狀未出現前，可服用類固醇改善。目前唯一可以根治的方式就是在症狀出現前進行骨髓移植，但移植仍有產生排斥及感染而導致死亡的風險。ATP-bin

5、dingcassette,sub-familyD,member1基因(簡稱X-ALD或ABCD1基因)位於X染色體長臂上(Xq28)，由10個外顯子(exons)組成，基因涵蓋範圍約21kb，所轉譯的蛋白質產物共有745個胺基酸。根據國外X-ALD資料庫(X-linkedAdrenoleukodystrophyDatabase)統計，至西元2004年底發表之突變形式(Mutationtype)已超過700種以上。其中，約70%屬於單點突變(pointmutation)，包括誤意突變(missensemutations)及無意義突變(nonsensemutations)

6、；約26%屬於單點或數個鹼基缺失/插入突變(frameshiftmutations&aminoacidinsertions/deletions)；而大片段缺失突變(oneormoreexonsdeleted)約佔4%左右。故利用DNA直接定序方式(DNAsequence)檢測X-ALD基因上之全轉譯密碼區(entirecodingregion)，可診斷95%以上的突變型式。故此法應為一種快速且直接有效之檢測方法。二、遺傳模式：母親為帶因者女性帶因者男性患者父親正常男性正常女性正常範例一女性帶因者女性帶因者父親為患者男性正常男性正常母親正常範例二X-ALD屬於X染色體性

7、聯隱性遺傳疾病，若父親正常，母親為帶因者，則每一胎所生的兒子會有1/2機率為患者，1/2機率為正常；每一胎所生的女兒會有1/2機率為帶因者，1/2機率為正常（模式一）；若父親為患者，母親正常，則每一胎所生的女兒都會是帶因者，所生的兒子都是正常（模式二）。攜帶ABCD1缺陷基因的女性帶因者，成年之後有些人的神經系統會有病變症狀。三、檢體採樣：A.一般成人：患者、帶因者或待測者種類檢體量容器注意事項全血3-5c.c.含EDTA抗凝劑之採血管避免凝固B.產前診斷：孕婦應先基因確診帶因之突變型。種類檢體量容器注意事項臍帶血2c.c.以上EDTA管（紫頭）避免