PPARγ对肝纤维化肝星状细胞的影响-论文.pdf

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1、社区医学杂志2014年1月第12卷第2期JCM，Jan．2014，Vo1．12，No．2·综述·PPARy对肝纤维化肝星状细胞的影响李小茜，阳学风1．南华大学研究生医学院，湖南衡阳421000；2．南华大学附属南华医院摘要：肝纤维化是肝脏受到各种致病因素的炎症刺激后组织修复失控的病理过程。肝星状细胞(hepaicsteUatecell，HSC)的激活是其发展的关键环节。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferators—activatedreceptor,／，PPAR)与HSC的关系密切，其干扰肝纤维化的形成及发展，有望成为新型抗纤维化药

2、物。关键词：肝纤维化；肝星状细胞；过氧化物酶体增殖物激活受体中图分类号：R575文献标志码：A文章编号：1672—42O8(2014)O2—0055-03过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomepro-转导的作用¨引。此外，PPA还可以通过配体依liferators—activatedreceptors，PPARs)是与维甲酸、赖性的转录抑制和非配位体依赖性转录抑制发挥生类固醇和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子物学功能¨引。配体依赖性PPAR活化后可以干扰超家族核激素受体成员。1990年首次被发现并命其他转录因子如核因子一JB(Nuclearfact

3、or—JB，名⋯。PPAR包括PPARIX、PPAR~及PPAR三种NF—JB)和反式激活蛋白一1(transcriptionactivitor类型，目前关于PPAR^y与肝纤维化的研究最为深protein一1，AP一1)，导致抑制的基因表达¨。人，研究表明，肝损伤过程中炎症介质的释放和纤维与此相反，非配体依赖性PPAR转录抑制是与招募化的进展与PPAR的表达量减少和功能异常有协调抑制因子相关联的，这种功能可以拮抗激活因关。肝纤维化是诱发肝硬化(hepaticcirrhosis)和子复合物的作用¨。此外，泛素化和磷酸化有助于肝细胞癌(hepatocellular

4、carcinoma，HCC)的慢性肝非配体依赖的PPAR^y转录抑制引。病。它的特点是过量的细胞外基质(extracellularPPARy配体包括内源性脂肪酸、合成降糖的噻matrixe，ECM)沉积，主要是I型胶原和III型胶原。唑烷二酮类药物，以及非噻唑烷二酮类药物Fargli—ECM沉积使肝小节变性受压导致门脉高压的出tazar和KR62776¨。PPAR配体激活后通常启动现-3J。肝纤维化的发展受环境和遗传因素的影转录脂肪细胞分化相关的基因，调节脂肪细胞分化响。在全球范围内，感染HBV、HCV、NAFLD是最及脂质代谢J。PPAR~／配体也可用于治疗基

5、因相常见的肝纤维化的病因。尽管常规疗法，如抗病毒关的2型糖尿病患者和胰岛素抵抗。PPAR~／激活策略可以减轻或防止肝纤维化，然而大量的受试者后可以通过提高胰岛素的敏感性、恢复葡萄糖转运耐药，结果导致了终末期纤维化J。目前，肝纤维蛋白4和脂联素的表达从而促进脂肪酸氧化和提高化认识已经进入一些新的领域。由于脂肪肝肝纤维胰岛素敏感性¨。在PPA生物学研究进展表明化的发病机制已经被认为与代谢相关综合征和胰岛其病理生理功能远远超出脂肪酸氧化和葡萄糖转素抵抗(Insulinresistance，IR)有关系，也表明代谢运。近期新研究发现：(1)激活PPARy可以抑制基综合征

6、导致了更严重的肝纤维化和相关促纤维化进质产生，减轻氧化应激反应引，保护组织修复。展。临床研究表明IR也决定了治疗慢性丙型肝(2)PPAR^y可以调节代谢和炎症反应，表现出抗感炎患者的肝纤维化中对干扰素的反应。由于缺染症的特性引。(3)PPAR~／调节细胞分裂周期，乏建立治疗慢性肝病的预防措施，迫切需要开发新细胞的存活和死亡-2卜引。(4)PPA在肝脏和脂抗纤维化药物。研究发现一个广泛而又复杂的肝脏肪组织中昼夜节律性表达J。(5)激活PPAR~／与转录调控途径与肝纤维化相关-8J。转录因子骨质破坏、骨髓脂肪分化有关u3。。。总而言之，当前PPAR^y是一种潜在的干

7、预肝纤维化药物。PPAR的研究表明，PPA在广泛的领域中承担着多效的在肝纤维化进展中起着举足轻重的作用]。本文角色。而鉴于PPAR~在肝脏代谢紊乱及肝脏病理就关于PPAR在肝纤维化的作用作一综述。改变方面重要性J，其已被提出作为一种新型肝纤1PPAR分子生物学和生理学特征维化治疗方式。肝纤维化的发病机制是由于持续的PPAR~／主要存在于肝脏和脂肪组织中，属于核炎症细胞浸润¨，PPARy在组织修复和抗炎症反受体超家族的控制转录的基因的一个子集_1。。。它应中保护机体的作用可能进一步支持：靶向PPARy有四个主要的异构体，即l、2、3和，具有类似用于防止肝纤维化一种

8、有效的策略。的转录活性，