趋化因子CXCLl2及其受体CXCR4在神经胶质瘤治疗中的作用.doc

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1、•综述・趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在神经胶质瘤治疗中的作用景芳邈曲迅胶中枢神经系统最希见的肿橹，约占颅内肿卿的35%-61%,根据翔细胞的分化情况可分为星形胶质痫、少突胶质瘤、室骨膜瘤、1»母细胞綱、多形胶质母细胞瘤等。胶质瘤细购里浸润性生长•与正常脑纠织无明确边界，具有高增殖性和髙伎袭性，其病死率高•損后差，患者生存时间短，尤其是胶质母细胞痕患古的中位生存期仅约为14个月⑴。口前胶质繳的主要洽疗手段为术后放疗、化疗的综合治疗。近年来，免疫治疗、基因耙向治疗等新塑治疗方法也逐渐应用于临床。一、越化因干CXCU2及其受体CXCR4的结构与特性趋化因子是细祖因子的

2、一个超家族，为一类-级结构相似、对白细砲等多种细砲具有趟化作用的小分子多駄，可由树突状细胞、淋巴细胞、单核巨眸•细胞、内皮细胞以及肿栩细胞尊多种细胞产生。色化因子CXCIJ2X称英质细胞衍生因子(SDF-1)或丽B细胞刺激因子(PBSF)oSDZ首先在P6系小做丹1M基质细胞分泌的细胞因子中被发现⑵，墩初被认为是B系祖细胞的牛■长因子。CXCLI2的基因序列髙度保守•小鼠和人的CXCL12仅有1个氨廉酸强异，有99%的间源性旳。人的CXCIJ2慕因定位于10号染色体长骨.主要由低敏诱导衷达CXCU2广泛分布于免疫器官、赠、心、骨•肝、肺等部位，由基质细抱持续产生。苕化因子

3、受体属于7次跨膜C蛋白偶联受体(GPCR)超家族。很据＜3化因了的分类(CC、CXC、CX3C、C).与之结合的受体相应分别为CCR、CXCR、CX3CR、CWCXCR4是趋化因子CXCL12的受体，是一类高度保守的a7次跨，膜G资白偶联受体，体编码呈因位于人染色体2q2l,有1个胞外N端・3个胞内环.3个胞外环和1个胞内(：瑞・其胞外N端与配体结合，胞内区则与G蛋白偶联.C端含丝氮酸/苏鉞酸可磷酸化•主要畲与信号转导。CXCR4广泛存在于中枢神经系统和免疫系统•并且冋时定位于细起表面与细胞质"CXCR4在肿憎中的表达与肿搐的发生、发展密切相关。2001年Muller等⑹

4、？T先报道，人乳腺癌组织和细胞系中均高表达趨化因子受体CXCR4和CCR7,其配体CXCU2(CXCR4的配体)和CCI21(CCR7的配体)均高表达于乳膿癌圮常见的转移部位如淋巴结、肺、肝和丹髓等部位。此后,有关CXCR4在其他肿勰中的研究相继展开•目曲已发现CXCK4至少拄23种不同类療的肿瘤中表达•足肿哺细胞农1)01；10.3760/wj.)8€H.03762491.2012.11.018作若m位：250012济南，山东大学齐析灰就临床星琏研究所通倚作石：带1迅・Email：quxun^sduedu.on达最普遍的方化因子受体⑴。CXCL12/CXCR4构成的生物

5、轴是折43化因子CXCL12与其受体CXCR4相互作用而构成的」个与细胞间信息传递、细胞迁移右密切关系的偶联分于对.对肿獅的发生、发展过程产生了重要的影响。二、趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在胶质揃发生、发展中的作用1.趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在胶质觸发生、发展中的信号转导调节:CXCLI2/CXCR4与肿瘤的发生、发展密切郴关，洌节多种肿瘤的增殖⑹，介导肿他的转移•但其侑号传昴通路向不十分清楚r研究表明.CXCL12与CXCR4结合J5,激活CXCR4与G蛋白偶联,进而通过碳假肌醇3激龄(H3K)、丝裂原活化價白激隽(MAPK)、枝因T-kB(NF

6、-kB)信号通賂介导免疫及炎症反应、词控造就干细胞迁移及归巢、介导"IV感架、零与组织器官的损伤修复及恐性肿痂的段润和转移°o多项研究均证实.SDF-1O/CXCR4(£(号可以通过细胞外调节馥白激酶1/2丝裂原活化蛋门激酵信号转导通路(ERK1/2MAPK)、磷酸肌酵3激酶/彊白激鳞B信号转导通路(PI3K/AKT)诱导星形胶质细胞和恐性胶质瘤细胞增殖，这一过程可被抑痛圣因富含亮氨酸蛋复序列4(IRRC4)所抑制小。Barbero等㈣认为CXCL12诱导肿临增用的方式是通过自分泌和旁分泌机制来实现。2.CXCL12及其受体CXCR4与胶质他增殖、侵爰、转移和黏附性的关系

7、:CXCLI2/CXCR4在胶质输的増殖、侵袭、转移和独附性中发挥重宴作用°研究证实.CXCL12/CXCR4通过ERK和AKT信号转亍通路调节神经胶硬临的增殖心〕。Y.ng等］⑵采用RT-PCR和免疫组化技术检测CXCI.12在恶性程度不同的3种狡质撇细脸系中的表达，首次提出CXCI.12与胶质働的恶性程度有关。Ehtesham尊⑴】衽离体实验中证实•抑制CXCR4后胶质槨细胞的侵袋能力明0受»(,随着嗚紺胞分憾的CXC1J2浓度梯度增加，梅細胞侵袭性增加。他们还发现CXCR4从分产和蛊白水平在侵袭性牛氏的黑性咬质瘤细昶中都