阿尔茨海默病综述.docx

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1、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种进行性认知和记忆功能丧失的疾病，随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快。有文献报道，我国“九五”期间的流行病学研究结果显示，我国老年性痴呆65岁及以上年龄患病率北方地区为6.9%，南方地区为3.9%，总体水平介于世界各国中等水平之间。由于此病影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等，给家庭和社会带来很大负担。因此，WHO已将老年痴呆症定为21世纪五大重点疾病之一。寻找治疗老年痴呆症的有效药物，成为世界医学界的研究热点之一。以往，抗AD药物主要以抑制胆碱酯酶、改善症状、

2、改善脑内微循环及脑代谢等角度治疗。现在，国际研究热点集中在减少引起AD的致病物质Aβ(β-amyloid,β淀粉样肽)入手，通过抑制Aβ产生、聚集，甚至制造针对Aβ的抗体等手段来对抗其对大脑的损伤。现将各类药物的新进展综述如下：1.胆碱酯酶抑制剂。现用于临床的胆碱酯酶抑制剂有他克林、多奈哌齐（安理申）和加兰他敏等。此类药物对痴呆症早期以及改善认知功能障碍有效，但也有一定的不良反应及作用短暂等缺点，尤其是他克林对肝脏损伤严重，我国临床已不再使用此药。目前，安理申仍是临床用于治疗AD的一线用药。诺华公司开发的利斯的明（rivastigmine）是一种氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，属于

3、该类药的第二代产品,商品名艾斯能，该药不经肝脏及Ｐ450代谢,对轻、中度早老性痴呆症耐受性较好,同时具有抑制脑内的丁酰胆碱酯酶作用。在欧洲、美国等45个国家进行的一项前瞻性、随机多中心双盲研究中获得较高的评价。加兰他敏也是该类药物的第二代产品，临床用于改善阿尔茨海默症(AD)患者总体功能。该药于2000年7月被欧盟批准后在英国、爱尔兰首先上市,现已在25个国家上市。1999年我国国家药品监督管理局批准生产,2000年已在我国主要城市重点医院抗痴呆药品中崭露头角。但在2005年3月，美国F.D.A对加兰他敏的处方信息的预防措施部分作了修改，仅批准它用于治疗轻～中度阿尔茨海默病。原因为在

4、2项为期2年的研究对象为轻度认知功能缺损病人试验中，氢溴酸加兰他敏组（1026例）13例病人死亡，安慰剂组（1022例）1例死亡。均死于老年人常见的各种死亡原因；氢溴酸加兰他敏组死亡病例中约半数似乎死于各种血管疾病（心肌梗死及卒中）和猝死。另外，国内研制的哈伯因(石杉碱甲)，系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂，是我国首个自行研制的治疗AD的药物。2.减少氧应激和胞内钙超载的药物。包括维生素E、司来吉兰、艾地苯醌及尼莫地平等。褪黑激素（melatonin），又称松果体素，是最近研究发现的一个内源性

5、自由基清除剂，同时还可通过基因调节，提高SOD、GSH-Px和谷胱甘肽还原酶的活性，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。最近，美国F.D.A批准将其作为一种非处方药用于治疗阿尔茨海默病的睡眠周期调整，同时也提及它可能有减轻Aβ毒性的作用。3.干扰Aβ形成和沉积的药物这是目前国际上研究最热门、发展最快的治疗AD的方向。Aβ在AD的神经病理改变中起中心作用，能产生多方面神经毒性，引起学习记忆障碍。如果能抑制Aβ的产生、聚集及毒性作用，将从根本上解决AD致病原因。（1）疫苗用人工合成的Aβ1～42免疫接种，可产生抗Aβ1～42抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除Aβ1～42。利用这

6、种原理设计的Aβ免疫疗法可望成为AD的一种新的治疗方法。近些年，美国、英国、爱尔兰等国家的科学家分别研制出针对Aβ的特异性疫苗，但是在进行Ⅱ期临床试验时都出现了始料不及的严重脑炎，导致试验被迫终止。不过瑞士苏黎世大学的研究人员对参与疫苗临床试验的患者进行的分析发现，接受早老性痴呆症疫苗治疗后，患者体内确实形成了针对β-淀粉状蛋白质的抗体，说明这种方法的确有效。瑞典科学家正在研制一种名为“CAD106”的疫苗。研究人员称这种疫苗效果更为显著，应该可以在不导致发炎的情况下成功地刺激抗体。最近，日本专家声称他们新开发的一种脱氧核糖核酸（DNA）疫苗。这种疫苗注入肌肉后，它所含有的DNA指导

7、肌肉细胞合成β-淀粉样蛋白。而机体免疫反应又会促使针对β-淀粉样蛋白的抗体生成。抗体进入大脑，攻击β-淀粉样蛋白，使之减少，起到治疗作用。目前，研制还处于动物试验阶段，有望减轻现有疫苗疗法的副作用。（2）干扰Aβ形成由于APP的裂解主要在内吞小体-溶酶体系统内进行，找到合适的溶酶体抑制药也将有助于防止Aβ的生成。有研究报道称，β-环糊精（β-cyclodextrin）、利福霉素（rifamycin）、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素、基于Aβ中央