严重脓毒症免疫调节治疗从免疫抑制走向免疫增强.pdf

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1、中华急诊医学杂志2014年4月第23卷第4期ChinJEmergMed,April2014,Vol23,No4·365··述评·严重脓毒症免疫调节治疗:从免疫抑制走向免疫增强宋振举童朝阳脓毒症(sepsis)是危重病患者死亡的首要原(RLRs)和HIN200蛋白等。除识别PAMPs外,这因,在所有引起居民死亡的病因中脓毒症排在第些受体同时也可以识别由于组织损伤和细胞死亡而[1]10位。早期对脓毒症发病机制的研究认为,失释放的内源性物质如热休克蛋白、DNA和RNA片控的、持续放大的全身性炎症反应(SIRS)是引段等

2、内源性的危险信号。PAMPs被PRRs识别后启[2]起脓毒症患者死亡的主要原因。但随着支持治动下游的NFκB信号通路,引起炎症介质的生成并疗手段的提高,绝大部分患者能够度过严重的全身介导炎症反应。适度的炎症反应有利于病原体的清炎症反应阶段即免疫亢进期,进入更加复杂的免疫除;但如果NFκB信号通路持续激活,则引起炎抑制(麻痹)期。近年来对死亡的脓毒症患者进症介质“瀑布样”的释放,过度的炎症反应对机行尸检发现,脓毒症后期表现为严重的免疫麻痹,体造成不利的影响,导致组织和器官功能的损伤。且持续数天甚至数周。免疫麻痹导致

3、后期出现继发过去的研究认为炎症介质的过量生成是脓毒症性感染,大部分感染的病原体是多种耐药的细菌或发病的主要病理过程[3]。动物实验和临床研究均真菌,无法控制的感染最终导致患者死亡。尽管早证实炎症介质TNFα和IL1β等在脓毒症的发病过期液体复苏、感染灶的及时清除、抗生素的早期使程中发挥了重要的作用。而且有较多的动物实验也用及器官功能支持的“集束化治疗”是脓毒症治证实抗炎症治疗、拮抗内毒素的治疗能够改善脓毒疗的基石,但脓毒症的病死率仍居高不下。因此,症小鼠的预后。但随后以“免疫亢进”为理论基不断探讨和研究新的治疗方

4、法和理念迫在眉睫。近础的,一系列(约25项)炎症介质(TNFα和年来已经认识到免疫麻痹是严重脓毒症患者死亡的IL1β等)单克隆抗体的临床实验,均发现“免疫主要原因,近期有多项研究证实免疫增强(刺激)抑制”治疗不能改善脓毒症患者的预后[4]。近期治疗能够改善脓毒症患者的病情和提高生存率。本被寄予厚望的阻断LPS与MD2TLR4受体结合的拮文将总结脓毒症免疫功能紊乱研究的最新认识,探抗剂(Eritoran,NCT00334828)治疗脓毒症的临床讨脓毒症免疫增强治疗的可能性。研究也以失败而告终[5]。所有这些临床研

5、究的失1脓毒症免疫功能紊乱的传统认识败促使我们要重新认识免疫亢进对脓毒症患者死亡的影响以及脓毒症患者的免疫状态。当病原微生物突破皮肤、黏膜等入侵到人体后,机体快速启动非特异性(固有)免疫系统识2脓毒症免疫功能紊乱的再认识别和清除致病微生物。固有免疫反应不仅是机体抵近年来临床研究和脓毒症患者的尸检发现免疫御外界微生物感染的第一道防线,其在诱导和激活麻痹是脓毒症患者死亡的主要原因。随着支持治疗获得性免疫中也发挥着重要作用。宿主细胞通过表手段的提高,绝大部分患者能够度过免疫亢进期,达几类病原模式识别受体(PRRs)来识别病

6、原体[67][8]进入更加复杂的免疫麻痹期。Ertel等发现用的保守结构即病原相关分子模式(PAMPs)。常见LPS刺激脓毒症和非脓毒症患者的静脉血后,与非的PAMPs包括脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白及微生脓毒症患者相比脓毒症患者分泌的炎症介质TNF物的核酸分子等。PRRs主要包括定位于炎症细胞α、IL1β和IL6量减少10%~20%。Sinistro等也膜和内体膜上的Toll样受体(TLRs)和C型凝集发现与其他患者相比,脓毒症患者外周血仅有5%素受体(CLRs)、胞浆内的NOD样受体(NLRs)、[9]的单核

7、细胞功能正常。这些研究结果告诉我们视黄酸诱导基因I解旋酶(RIGI)样受体机体在受到严重的感染后炎症反应和抗炎症反应均参与了脓毒症的发病,脓毒症后期抗炎症反应占明DOI:103760/cmajissn16710282201404001基金项目:国家自然科学基金(81171837,81000023)显的优势、炎症细胞功能失调,机体处于免疫麻痹作者单位:200032上海,复旦大学附属中山医院急诊科状态。另外,有研究发现自身免疫性疾病的患者使通信作者:童朝阳,Email:tongchaoyang@zs-

8、hospitalshcn用TNFα拮抗剂治疗后脓毒症的发病率和病死率·366·中华急诊医学杂志2014年4月第23卷第4期ChinJEmergMed,April2014,Vol23,No4[10]明显增加。CSF受体结合后促进多种造血细胞的存活、增殖和[11]2011年Boomer等在Lancet杂志发表了脓分化,并通过提高中性粒细胞

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