肿瘤微环境与肿瘤血管新生.pdf

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1、2009年2月中国医疗前沿February，2009第4卷第4期ChinaHealthcareFrontiersV01．4No．421肿瘤微环境与肿瘤血管新生许成云(综述)倪庆桂张陆勇(审校)(中国药科大学药学院，中国南京210009；江苏先声药物研究院，中国南京210042)[摘要】肿瘤微环境是肿瘤细胞、内皮细胞、细胞外基质、免疫细胞、成纤维细胞等共同构成的肿瘤的局部病理环境，肿瘤血管形成与肿瘤微环境密切相关。研究显示，肿瘤微环境诱导内皮细胞基因袁达朝向有利于血管形成的方向发展，血管形成相关因子的主要储存于胞外基质，肿瘤相关的成纤维细胞分泌细胞因子使大量内

2、皮细胞募集于肿瘤等；免疫细胞也是血管形成相关的趋化因子，生长因子和蛋白酶的的重要来源。肿瘤血管是肿瘤营养输送及肿瘤细胞的逃逸通道，肿瘤微环境可调节肿瘤血管的生成，影响肿瘤的生长和迁移。[关键词】肿瘤微环境血管形成胞外基质免疫细胞肿瘤相关成纤维细胞【中图分类号】R730．231[文献标识码】A肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管内皮细胞是肿瘤血管生成的基础，血管形成必须依赖于内皮为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以细胞的激活，迁移并最终形成血管腔。长期以来的研究发现肿瘤迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。长期研究发现，

3、肿细胞中的内皮细胞和正常组织中的内皮细胞的基因表达具有明瘤血管形成是一个极其复杂的过程，受多种因子的共同调节Ⅲ。肿显差别。StCroix运用基因表达分析系统分析结肠癌血管内皮细瘤微环境主要指由肿瘤细胞，内皮细胞，成纤维细胞，免疫细胞和胞和正常内皮细胞发现肿瘤内皮细胞中有许多基因表达明显上细胞外基质共同构成的肿瘤发生，发展和转移局部稳态环境。研调，我们称为肿瘤内皮标志物(tumorendothelialmaker，TEM)。这究发现，肿瘤微环境中的各成份对肿瘤的血管形成都有重要关些TEMs许多只有在人或鼠的胚胎期才会大量表达[51。许多标志系，可通过各种途径调

4、节肿瘤血管形成日。本文就肿瘤微环境对肿物鉴定为细胞表面的跨膜蛋白，另外一些则发现和细胞外基质瘤血管形成作用作一篇综述。(ECM)有关。近来有研究发现，丛生蛋白，原纤维蛋白～1等抑制1肿瘤微环境血管形成的基因，在肿瘤内皮细胞中均被沉默或表达大幅下调。微环境主要指邻近的组织细胞及其分泌的各种生长因子。微许多研究利用共培养方式在体外模拟肿瘤微环境对血管形成及环境的稳定是保持细胞正常增殖，分化，代谢和功能活动的重要内皮细胞的作用，发现内皮细胞在微环境中基因表达被修饰向有条件。早期的肿瘤研究大都将研究重点放在肿瘤细胞上，关注肿利于血管方向发展。在体外将人脐静脉内皮细胞

5、(HUVEC)和神瘤细胞的基因突变，增殖凋亡，信号通路的改变等发面。但随着研经胶质瘤(U87MG)共培养在一起，使二者可通过培养液来互相作究的深入发现，肿瘤组织中的其他非肿瘤细胞或基质也对肿瘤的用，检测HUVEC的基因表达，发现内皮细胞上出现了VEGF一1发生，发展有着很重要作用。肿瘤微环境作为保护和支持肿瘤发受体，FGF受体等肿瘤细胞特有的基因。还有研究将内皮细胞和生发展及转移复发的必要机构功能单元的理论已为越来越多的成纤维细胞共培养，发现在成纤维细胞层上内皮细胞形成血管能学者所接受。所谓的肿瘤微环境就是指在肿瘤在生长过程中，由力明显增强。这些研究均表明肿

6、瘤微环境对内皮细胞基因的表达肿瘤细胞，内皮细胞，细胞外基质，免疫细胞，成纤维细胞相互作具有修饰作用，使其向有利于血管形成方向发展。有研究者提出用形成的肿瘤细胞生长的特殊环境，这一环境具有肿瘤组织雪供将微环境对内皮细胞的诱导作用作为抑制肿瘤血管形成的新靶不足，间质压力高，营养相对缺乏等特点lJ】。点进行研究用。2肿瘤血管形成3．2细胞外基质与肿瘤血管形成肿瘤血管是肿瘤赖以生长和转移的基础，肿瘤在没有血管提细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)是一个有许多大分子构供氧气和营养的情况下生长不会超过2mm，。肿瘤血管形成过程成的三维立体结构，为

7、细胞和组织提供结构支持。ECM不仅作为主要包括：内皮细胞激活，基底膜与细胞外基质降解，内皮细胞迁细胞黏附支持物，还可以通过黏附受体进行信号传导，并可以结移和增殖，血管形成并使血管延伸至实体瘤内部。除了这种典型合，储存，释放生长因子和其他具有生物活性的分子。ECM主要成的出芽方式外，几种其他的血管形成方式也得到的了证实，包括份是Ⅳ型胶原和其他的基底膜分子，如层粘蛋白，巢蛋白，胶原X内皮祖细胞的募集，细胞增大样血管形成，血管拟态和淋巴管形V，胶原XVⅢ，纤维素蛋白和硫酸肝素蛋白聚糖等。ECM除作为成。肿瘤血管形成是受多种因子调节的复杂过程，最终能否形成结构物质支

8、持血管的形成外，更重要是血管生成促进因子的和抑血管主