比较传统与机制性去卷积建立的IVIVC模型在BCS III类候选药物缓控释制剂处方开发中的应用.pdf

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1、比较传统与机制性去卷积建立的IVIVC模型在BCSIII类候选药物缓控释制剂处方开发中的应用案例摘要本文以MK-0941为模型药物建立并比较传统去卷积途径与基于吸收机制性在建立IVIVC模型中的特点。本文用两类制剂（骨架片和多粒小丸胶囊）、每类制剂又分别选择3种不同释放速率的处方建立IVIVC模型。两种模型两类制剂的AUC和Cmax的平均预测误差分别低于10%和15%。这两种A级相关的IVIVC模型均可以用于表征MK-0941的药动学参数并为后续的处方开发提供指导，基于吸收机制性的IVIVC模型拓展

2、了传统IVIVC在缓控释制剂处方开发中的应用。1.研究背景IVIVC是一种可预测性模型，用于表征某特定药物的溶出和血药浓度的关系。建立IVIVC模型在指导制剂处方开发中发挥越来越重要的作用，特别是缓控释制剂，其处方组成对药物进入体循环的影响更为显著。监管机构（FDA）也出台了详细的不同IVIVC水平的指导文件。最常用的建立IVIVC的方法是去卷积法，近几年来随着基于吸收机制性的PBPK模型的发展为处方和PK的连接提供了新思路，该模型涉及口服吸收的关键过程，包括药物的溶出、肠道渗透等，再结合药物的清除

3、及分布参数预测药物的药时曲线。基于吸收机制的PBPK模型建立相关性相比传统的去卷积法需要输入更多的胃肠道生理参数，同时也有更灵活的适用性。本案例以BCSIII类候选药物MK-0941为模型药物，分别基于传统的去卷积法和基于吸收机制的PBPK模型建立了IVIVC，并用临床实测数据进行了验证。2.建模数据与处理2.1MK-0941的相关建模参数2.2处方与溶出制剂类型一：HPMC（羟丙基甲基纤维素）骨架片，通过调节HPMC的含量控制释放速率，共有三种释放速率的处方；制剂类型二：多粒小丸处方组成核心，乙基

4、纤维素包衣，通过包衣的量控制药物的释放速率，也有三种释放速率的处方，且保持和骨架片同样的释放速率。下图T808h表示8小时释放80%；溶出方法：USP桨法100rpm。2.3数据获取及处理理化参数：不同pH下的溶解度、pKa、logP、血浆蛋白结合率、全血血浆浓度比均采用实测结果。渗透性采用实测的LLC-PK1细胞的渗透性转化为人肠道渗透性，又通过口服速释制剂对该数值进行了优化，最终人肠道的P−4eff为4×10cm/s。由口服速释制剂的PK曲线通过PKPlus模块计算得到清除及分布参数。临床试验数

5、据：开展16例健康受试者以随机、交叉的的临床试验，治疗组包括安慰剂和4mg剂量的骨架片、多颗粒胶囊和速释胶囊。临床PK试验结果：药动学参数汇总：3.结果与分析3.1基于传统去卷积建立的IVIVC模型建模要点：分别对两类制剂实测的PK曲线进行了去卷积，得到各处方的体内吸收曲线（Fig.3），再分别结合体外溶出曲线建立IVIVC，得到两类制剂分别对应的平均体内外相关性（TableIII）。分别用各制剂的体外溶出曲线，借助已建立的体内外相关性预测内体PK，并与实测结果进行比较（内部验证，Fig.4,Tab

6、leIV）。两类制剂，六种处方去卷积后得到吸收-时间曲线：体内外相关性具体参数：用传统去卷积建立的IVIVC模型的预测结果（线为预测结果，点为实测结果）：预测结果与实测结果的PK参数比较：结果：基于传统的去卷积建立的IVIVC模型成功预测了MK-0941骨架片快速释放（T8h）和中速释放（T12h）处方的PK曲线（PE<15%，TableIV），但慢速释放处方的预测结果偏高（PE>15%）；模型对不同释放速率的多颗粒小丸胶囊均实现准确的预测。3.2基于吸收机制的IVIVC模型建模要点：基于吸收机制的

7、IVIVC模型胃肠道部分是基于GastroPlus8.0的胃肠道高级房室吸收与转运模型（ACAT模型，该模型已内建了胃肠道的生理参数）的默认模型参数：Opt-logDmodelSA/V6.1；结合PKPlus模块计算得到的清除及分布参数确定处置模型，使用Weibull方程拟合体外溶出曲线，并优化了吸收放大因子（ASF）。Weibull方程拟合体外溶出的结果：基于吸收机制建立的IVIVC模型的预测结果（线为预测结果，点为实测结果）：预测结果与实测结果PK参数的比较：结果：基于吸收机制的IVIVC模型，

8、成功预测了MK-0941骨架片快速释放（T8h）和中速释放（T12h）处方的PK曲线（PE<15%，TableIV），但慢速释放处方的Cmax预测结果略微偏高（PE=15.9%>15%）。对不同释放速率的多颗粒小丸胶囊的Cmax和AUC均实现了准确的预测，且平均预测误差较小，分别为PE（%）Cmax=3.2,PE（%）AUC=1.9。4.模型讨论基于传统去卷积法是建立缓控释制剂IVIVC模型的常用方法，但去卷积的方法适用于化合物的药代动力学参数完全是线性的情况；本案例