抗HIV感染药富马酸替诺富韦酯中两个杂质的合成.pdf

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1、682013年第7期抗HIV感染药富马酸替诺富韦酯中两个杂质的合成梁朝阳刁伟（常州制药厂江苏常州213018）曹孝文（常州出入境检验检疫局江苏常州213022）摘要：目的本文章报道了合成抗HIV感染药富马酸替诺富韦酯中的杂质T-D和T-M以加强该药的质量控制。方法通过富马酸替诺福韦酯合成过程中的中间体T3合成得到T3-单异丙酯；再由T3-单异丙酯合成T-D。杂质T-M主要是通过富马酸替诺福韦酯合成过程中的中间体T4合成得到T4-单酯；再由T4-单酯合成T-M。结果我们对所合成的杂质结构进行了鉴定。结论该合成方法反应条件温和、原

2、料易得、操作简单。关键词：富马酸替诺富韦酯；合成；杂质；结构鉴定富马酸替诺富韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)，化学名为二、合成实验(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸酸[1]，是美国GileadSciences公司研发T3-单异丙酯的制备：的核苷酸逆转录酶抑制剂，是替诺富韦(PMPA)的前药，2001年首在250ml三口烧瓶中加入T3（替诺福韦中间体）20.0g,异丙次在美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染醇120

3、g，DMAP12g，DCC24.0g，在氮气保护下加热至35℃搅拌[2]，并可与其他抗逆转录病毒药物联用[3]。本品还具有很好的抗12小时；TLC显示无变化后停止反应，快速降温至0℃左右带白乙型肝炎病毒(HBV)活性，对合并HIV/HBV感染及拉米夫定色固体析出，抽滤除去白色固体，并用100ml异丙醇洗涤滤饼；(lamivudine)耐药株有效[4]。在富马酸替诺富韦酯的合成过程中滤液旋蒸拉干。会有一些副产物生成[5]，其中T-D和T-M就是其中的两种特定加入二氯甲烷500ml，纯水300ml，在40℃左右搅拌10min；杂质

4、。为了提高富马酸替诺富韦酯的用药安全性，达到有效控制同时用1N氢氧钠溶液调节PH至10左右，静置分层，水层用其质量的目的，对药品中杂质的研究显得尤为重要。目前，国际500x2ml二氯甲烷洗涤两次后，水层用1N的盐酸调节PH至6通行的方法是对杂质进行杂质对照品分析验证，而富马酸替诺左右；并减压浓缩至50ml左右加入100ml甲苯继续减压蒸干；富韦酯杂质的对照品在国内外均无销售，因此开展富马酸替诺最终得到白色油状物12.6g，纯度大于85%（HPLC）,收率约富韦酯中杂质的合成研究具有重要意义。60.5%；无须纯化直接进入下一步反

5、应。T-D的制备：一、合成路线在250ml三口烧瓶中加入T3—单异丙酯10.0g，Net39.2g,NMP80ml,加热至50℃；缓慢向其溶液中滴加氯甲基碳酸异丙酯13.9g，在1小时内滴完；然后在50℃保温5小时，TLC显示不再变化时停止反应；加入乙酸乙酯100ml，水50ml搅拌10min后静置分层；水层用50x2ml乙酸乙酯洗涤两次，合并有机层，用饱和食盐水50x3ml洗涤3次；无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干，硅胶过柱分离后得到白色固体5.5g，收率约40%。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(dd,J=6.

6、1,2.8Hz,3H),1.25(m,3H),1.29(dd,J=6.2,5.2Hz,9H),3.61(ddd,J=13.6,9,6,7.2Hz,1H),3.86(m,2H),4.12(td,J=14.4,7.2Hz,1H),4.35(ddd,J=14.5,4.5，3.0Hz,1H)4.75(m,1H),4.90(ddt,J=12.5,8.6,6.3Hz,1H),5.61(m,2H),5.93(s,2H),7.96(t,J=12,6Hz,1H)，8.33(S,1H)。MSm/z:456.1[M+H]。T4-单酯的制备：在250

7、ml三口烧瓶中加入替诺福韦酯（T4）20.0g，乙腈70ml,水100ml；在氮气保护下加热至50℃搅拌5小时；TLC显示无变化后停止反应，用2N盐酸调PH至2～3；减压浓缩后加入二氯甲烷300ml在50℃搅拌2小时后；抽滤并用50ml二氯甲烷洗涤滤饼；得到7.5g白色固体；再用乙腈/水=（1:1.5）在50℃完全溶清后缓慢冷却至10℃进行重结晶，最终得到5.5g白色固体，收率约为35.5%；在40℃减压烘干后直接进入下一步反应。1H-NMR(400MHz,DMSO),1.00(d,J=6.2Hz,3H),1.15(d,J=6

8、.2Hz,6H),2.05(s,1H),3.63–3.46(m,3H),3.90(d,J=3.6Hz,1H),4.17(d,J=(下转第70页)702013年第7期硫塔，铜片腐蚀的合格率率可以说是达到了100%，而一般情况好。根据各种资料报告可以计算出脱硫率来，脱硫率已经从传