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时间：2020-01-17
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1、药物化学中的构象限制 和/或空间限制引言构象限制和/或空间限制是药物设计中的常用的方法它是配体与受体通过官能团的相对空间定位的结合所产生的自由能优化的结果可以通过引入大基团和不饱和度或者通过环化达到这个目的当先导化合物具有一定的柔性，并且低能态构象不是在受体水平能与受体形成良好匹配的构象时，运用这种方法是行之有效的logK=-G/RTG=H-TS共价键为25~200Kcal/mol当为1~1kcal/mol时，则是不可逆结合1.1构象限制衍生物大分子和小分子一旦发生缔合，自由能和单键的转动都将失去，结果导致小分子配体在室温环境下的熵减少。由于熵的减少将使呈负数，这样就减少了结合能。
2、为了得到一个合理的结合常数，构象固定所带来的自由能消耗必须由有利的分子间的相互作用如：氢键，范德华力，疏水作用以及库仑力等来补偿。1.2构象分析当配体与受体结合时，这些柔性的配体将发生变形，产生这种变形的原因是配体在寻找与蛋白结合的氢键1.3刚性化合物与生物利用度药物的生物利用度和它所含的可旋转的键的数目有非常有趣的关联不管候选药物的分子量多大，当可旋转的键的个数少于10个，且极性面为140A（或少于12个氢键的供体和/或受体），那么它在小鼠身上就会有很好的口服生物利用度这个研究很重要，因为根据Lipinski规则，可以被生物利用的药物候选物的最大的分子量为500Da。Veber等
3、人认为通过对候选药物中可旋转的键进行固定，那么分子量将不是一个必须考虑的因素
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