高血压RAS系统相关基因治疗进展

《高血压RAS系统相关基因治疗进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、高血压RAS系统相关基因治疗进展高血压RAS系统相关基因治疗进展中图分类号：R544.1R255.3文献标识码：A文章编号：1672-1349(2011)05-0610-02原发性高血压病是rfl遗传与环境因素相互作用而导致的多基因遗传病，遗传因素对其发病的影响占30%〜50%〈sup>[1]o目前有关高血压基因治疗的研究很多，肾素血管紧张素系统(RAS)是研究的热点之一。1肾索血管紧张索系统降低基因表达(亦称反义基因疗法)是指根据靶基因结构特点设计反义寡核昔酸(AS-0DN)分子，导入靶细

2、胞或机体后与双链DNA或与mRNA结合形成杂合体，从而封闭或抑制升高血压相关基因的复制或表达，以期达到降压目的。RAS的过度活动是人类原发性高血压及许多高血压动物模型主要病理机制之一。目前肾索基因(REN)、血管紧张素转化酶基因(ACE)、Angll1型受体(AT1R)和血管紧张素原基因(AGT)是RAS反义基因治疗的主要靶点。1.1肾素基因(REN)Wang等〈sup>[2]将反义肾素核昔酸导入冷诱导高血压(CIH)大鼠后降压幅度达40mmHg,持续至少5周，并有效抑制了整个的RAS。1・

3、2血管紧张素转化酶基因(ACE)Gelband等^[3]给新生自发性高血压大鼠(SHR)心内注射ACE-AS,血压降低(18±3)mniHg,J=L持续时间较长，其Fl代大鼠也保持了这个水平。与高血压发展相关的肾血管反应性、电生理及钙离子的动态平衡均得到改善，该研究还发现虽然ACE-AS对SHR的血压下降程度不是很大，却可以永久预防肾血管的病理性改变。Wang等〈sup>[4]给SHR静注逆转录病毒携带的ACE反义核莒酸，结果显著降压，并阻断了高血压引起的心、肾、血管病理

4、改变。同时还发现ACE-AS被整合入亲代基因组传递给子代，使子一代的血压较对照组明显降低，其心肌肥厚程度也有所改善。1.3血管紧张素II(AngII)1型受体(AT1R)基因Phyills等〈sup>[5]以AT1R为靶目标研究反义基因治疗的效果，向SHR的心内注射携带有AT1R的反义cDNA的口血病病毒逆转录载体(leukemiavirusretroviralvector,LNSV),可以观察到39日龄大鼠的血压显著降低。Pachori等^[6]以逆转录病毒将AT1R的

5、ASODN转染SIIR,可使大鼠血压持续下降。此外,用转肾素基因大鼠建立高血压及其相关心肌肥厚动物模型，以逆转录病毒将AT1R的ASODN—次性注入新牛大鼠心肌中，结果发现该ASODN能长吋间持续抑制AT1R在心血管组织中(包括心脏)的表达，虽然血压未降至正常水平，但心肌肥厚程度明显减轻。Hiromichi等^[7]研究发现,AT1R基因可以使血压下降，并能逆转心肌肥厚。1.4血管紧张素II(AngII)2型受体(AT2R)基因AT2R与AT1R介导的作用相反。Metcalfe等将以

6、慢病毒为载体的AT2RcDNA导入SHR体内，转染21周后，SHR左心室壁厚度降低，心脏肥厚程度下降^[8]o由慢病毒介导的AT2R在AngII灌注高血压大鼠模型中也具有抗肥厚和抗重塑作用。虽然血压持续升高但AT2R转染可以保护由高血压引起的心脏损害^[9]o1.5血管紧张素原基因(AGT)Sugano等〈sup>[10]将携带有AGTmRNA反义核甘酸的重组腺相关病毒载体(rAAV-AGT-AS)一次性注入5d龄的SIIR心肌中，结果发现高血压发病推

7、迟91d,冃大鼠在成年后血压明显降低,并持续6个月。重组腺相关病毒载体稳定，且未见肝脏毒性作用发生。但AGT-AS不能将血压完全降至正常水平，也不能完全逆转血管重塑。2RNA干扰(RNAinterference)RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是近年来新兴的一种由双链RNA诱发的“基因沉默”现象能高效特异地阻断靶基因的表达^Ell]oRNAi技术已广泛应用于抗病毒、抗肿瘤等与基因高度相关疾病的研究^[12-14]oChen等^[15]

8、把腺病毒介导的AT,aR-shRNA注射入C57BL小鼠脑的背侧迷走神经核区域，发现夜间血压明显下降。何军华等^[16]用RNAi技术下调ACE表达，观察其对SHR血压及肾脏表达ACE的影响。研究显示:Ads-EGFP-ACE-shRNA经鼠尾静脉注射后，可被主动脉、肺、心肌、肾脏组织良好吸收。SHR出现明显的血压下降，降压作用至少可持续14dZ久，降压的同时未引起心率的改变，并且这种效应来源于单次给-药，较